Rozpuszczalny receptor Urokinaza i przewlekła choroba nerek ad 6

Wyższy poziom suPAR na początku badania był związany ze znacznie większą częstością występowania przewlekłej choroby nerek (P <0,001) (Ryc. 3 i ryc. S4 w Dodatku uzupełniającym). Uczestnicy z poziomem suPAR w trzecim kwartylu mieli ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek, która była dwukrotnie większa niż u uczestników pierwszego (najniższego) kwartylu, a uczestnicy czwartego kwartyl mieli ryzyko, które było trzy razy większe niż u uczestników pierwszego kwartyl (tabela 2). Częstość występowania przewlekłej choroby nerek wynosiła 7% na rok i 41% na 5 lat wśród uczestników z poziomem suPAR wynoszącym co najmniej 3040 ng na mililitr (trzeci i czwarty kwartyl), w porównaniu z odpowiednio 1% i 12% wśród uczestnicy z poziomem suPAR poniżej 3040 ng na mililitr (pierwszy i drugi kwartyl). Nawet po wykluczeniu 208 uczestników z potencjalnym ostrym uszkodzeniem nerek (zdefiniowanym jako 50% spadek eGFR w porównaniu z poprzednim pomiarem eGFR niezależnie od czasu), stwierdziliśmy, że zarówno trzeci, jak i czwarty kwartyl poziomu suPAR pozostaje związany z incydentem chronicznym choroba nerek (iloraz szans dla trzeciego kwartetu w porównaniu z pierwszym kwartylem, 2,20 [95% CI, 1,33 do 3,06] i iloraz szans dla czwartego kwartyl w porównaniu z pierwszym kwartylem, 2,93 [95% CI, 1,86 do 4,62 ]). Te wyniki sugerują, że suPAR wiąże się z postępującym zmniejszeniem czynności nerek. Continue reading „Rozpuszczalny receptor Urokinaza i przewlekła choroba nerek ad 6”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad

Ponadto doniesiono o ancedotycznej aktywności przeciwbiałaczkowej inhibitorów BRAF u pacjentów z tym nowotworem.17,18 Przeprowadziliśmy dwie wieloetapowe, kliniczne próby kliniczne – we Włoszech i Stanach Zjednoczonych – w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa doustnego inhibitora BRAF, wemurafenibu, 19 u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową. Rejestrację pacjentów we włoskim badaniu zakończono w kwietniu 2013 r., A mediana okresu obserwacji wynosi prawie 2 lata po zakończeniu leczenia. Rekrutacja pacjentów do amerykańskiego badania klinicznego nie została jeszcze zakończona, ale pierwotny punkt końcowy (ogólny wskaźnik odpowiedzi) został już osiągnięty. Poniżej przedstawiamy wyniki tych dwóch prób.
Metody
Pacjenci
W badaniu z Włoch zarejestrowano 28 pacjentów (tabela S1 w dodatku uzupełniającym, dostępna w pełnym tekście niniejszego artykułu). Wszyscy pacjenci spełniali jedno z następujących kryteriów: choroba oporna na analog purynowy, zdefiniowana jako brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu roku po leczeniu (6 pacjentów); wczesny nawrót po leczeniu analogiem purynowym, zdefiniowany jako nawrót, który wystąpił między a 2 rokiem od pierwszego przebiegu lub w ciągu 4 lat po drugim lub późniejszym kursie (20 pacjentów) lub w każdym przypadku (niezależnie od czasu), w którym był znaczna hipoplazja szpiku kostnego w momencie nawrotu (1 pacjent); lub ciężkie działania niepożądane po wcześniejszym analogu purynowym (1 pacjent). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć poziom hemoglobiny mniejszy niż 11,0 g na decylitr, liczba neutrofilów mniejsza niż 1500 na milimetr sześcienny lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 na milimetr sześcienny. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej cd

W przeciwnym razie Roche nie miał żadnej roli w badaniu. Zaplanowana rejestracja 28 pacjentów została zakończona w ciągu 11 miesięcy (20 maja 2012 r., Do 23 kwietnia 2013 r.) W ośmiu ośrodkach. Pacjenci otrzymywali wemurafenib doustny w dawce 960 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 8 tygodni, a jeśli nie uzyskali pełnej odpowiedzi, przez maksymalnie 16 tygodni (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym). Pierwszych 3 pacjentów otrzymywało wemurafenib przez 20 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była szybkość pełnej odpowiedzi. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi, przeżycie bez nawrotów i bezpieczeństwo. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej cd”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12

U około połowy pacjentów, których można było ocenić we włoskim badaniu, komórki te wykazywały trwałą ekspresję fosforylowanego ERK pomimo przedłużonej ciągłej ekspozycji na wemurafenib, co wydaje się korelować z większym obciążeniem resztkową białaczką i krótszym czasem przeżycia bez progresji. To odkrycie sugeruje, że u przynajmniej niektórych pacjentów komórki białaczkowe opracowują alternatywne mechanizmy reaktywowania MEK i ERK w celu ominięcia blokady BRAF. Badania in vitro przeprowadzone przez grupę włoską sugerują, że mikrośrodowisko szpiku kostnego może przeciwstawiać się defosforylacji i apoptozie wywołanej wemurafenibem16. Zaproponowano38, że gdy komórki owłosione przechodzą przez bogatą w witronektynę maskę śledzionową, otrzymują one sygnały proapoptotyczne, w których pośredniczy witronektyna, są stransdukowane przez aktywację kinazy p38 i Jun-N terminalnej (JNK), ale są przezwyciężane przez współistniejące sygnały antyapoptotyczne z konstytutywnej aktywacji MEK i ERK. Stwierdziliśmy, że wcześniejsza splenektomia wydaje się być związana z krótszym czasem odpowiedzi. W związku z tym brak recyrkulacji owłosionej komórki przez śledzionę, prowadzący do ciągłego naprowadzania do ochronnego mikrośrodowiska szpiku kostnego, może sprzyjać utrzymywaniu się fosforylacji ERK w komórkach białaczkowych pod koniec leczenia – cecha, która jest prawdopodobnie powiązana z krótszy czas odpowiedzi. Ponadto, dwie aktywujące mutacje KRAS rozwinęły się u jednego pacjenta w amerykańskim badaniu, u którego wystąpił nawrót, który prawdopodobnie przyczynił się do progresji choroby podczas ponownego leczenia wemurafenibem. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12”

CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 5

Związek między ekspresją CDX2 a przeżyciem wolnym od choroby w zestawie danych NCBI-GEO Discovery. Analiza ekspresji mRNA RNA CDX2 w zbiorze danych NCBI-GEO ujawniła obecność podgrupy mniejszości z dwukropkiem ujemnym względem CDX2 raki, które charakteryzowały się wysokimi poziomami ekspresji mRNA ALCAM (Panel A) i które były związane z niższym odsetkiem 5-letniego przeżycia wolnego od choroby niż nowotwory okrężnicy dodatnie pod względem CDX2 (Panel B). W panelu A każde kółko na wykresie rozproszenia reprezentuje jedną próbkę pacjenta. Związek pomiędzy nowotworami ujemnymi pod względem CDX2 i niższym odsetkiem przeżycia wolnego od choroby pozostawał znaczący w analizie wieloczynnikowej, która wykluczała stadium nowotworu, stopień nowotworu, wiek i płeć jako zmienne zakłócające (panel C). Aby ocenić związek pomiędzy ekspresją CDX2 a przeżyciem wolnym od choroby u pacjentów w zbiorze danych NCBI-GEO Discovery, użyliśmy algorytmu StepMiner do stratyfikacji populacji 466 pacjentów do podgrupy z negatywnymi CDX2 i CDX2, a następnie do Kaplan-Meier krzywe, aby porównać przeżycie wolne od choroby w dwóch podgrupach (ryc. 2). Analiza wykazała, że wskaźnik 5-letniego przeżycia wolnego od choroby był niższy wśród 32 pacjentów (6,9%) z guzami ujemnymi pod względem CDX2 niż wśród 434 (93,1%) z nowotworami CDX2-pozytywnymi (41% w porównaniu z 74%, P <0,001). Continue reading „CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 5”

CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 6

Podobny zestaw testów wskazał również, że w porównaniu ze stosowaniem analizy wieloczynnikowej, stosunki ryzyka nawrotu choroby związane z układem grupującym CDX2 i ALCAM były wyższe niż te związane z ekspresją genu jelitowego komórek macierzystych . podpis19 (ryc. S10 w dodatku uzupełniającym 1). Ekspresja CDX2 i przeżycie wolne od choroby w zestawie danych walidacyjnych NCI-CDP
Aby ocenić solidność naszych wyników, zdecydowaliśmy się przetestować, czy można je odtworzyć w niezależnym zbiorze danych, 40 i zdecydowaliśmy się przeanalizować ludzką mikromacierz tkanki raka okrężnicy uzyskany z NCI-CDP. Ta mikromacierz została wyraźnie zaprojektowana, aby zawierała zrównoważoną dystrybucję pacjentów z nawrotem nowotworu i bez niego, jak również ze stosunkowo jednorodną długotrwałą obserwacją, w celu zmaksymalizowania mocy statystycznej w celu znalezienia związków między biomarkerami a wynikami klinicznymi.
Rycina 3. Rycina 3. Continue reading „CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 6”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6

Porównano rozkłady przeżycia z użyciem testu log-rank. Nasza poprzednia obserwacja poprawy wyników u pacjentów, u których glejaki niosły mutację IDH116 została potwierdzona w tym większym zbiorze danych i rozszerzona o takich pacjentów z mutacjami w IDH2. Pacjenci z glejakiem niosącym mutację IDH1 lub IDH2 mieli medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 31 miesięcy, co było istotnie dłuższe niż 15-miesięczne przeżycie u pacjentów z IDH1 typu dzikiego (P = 0,002 w teście log-rank) (Figura 3A ). Mutacje genów IDH były również związane z lepszym wynikiem u pacjentów z gwiaździakami anaplastycznymi; mediana całkowitego przeżycia wyniosła 65 miesięcy dla pacjentów z mutacjami i 20 miesięcy dla osób bez mutacji (P <0,001 w teście log-rank) (Figura 3B). Różnicowych analiz przeżycia nie można było przeprowadzić u pacjentów z rozlanym gwiaździakiem, oligodendrogliomem lub anaplastycznym oligodendrogliomem, ponieważ było zbyt mało guzów tego typu bez mutacji genu IDH. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach cd

Klony genów IDH1 i IDH2 typu dzikiego otrzymano z Origene, a mutacje wprowadzono standardowymi metodami. Komórki zebrano 48 godzin po transfekcji, poddano odwirowaniu przy 1000 xg przez 10 minut w 4 ° C, przemyto jednokrotnie zimnym roztworem soli buforowanym fosforanem i poddano lizie w buforze zawierającym 0,1% Triton X-100. Następnie zostały one rozbite przez ultradźwięki i odwirowane przy 12 000 x g przez 30 minut. Supernatanty wykorzystano do pomiaru aktywności IDH. Poziom ekspresji dzikiego typu i zmutowanych białek IDH określono metodą Western blotting z użyciem przeciwciała przeciw FLAG, polipeptydową znacznikiem białkowym. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach cd”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad

Opracowaliśmy algorytm farmakogenetycznej dawki warfaryny z wykorzystaniem dużego i różnorodnego zestawu danych, który zawierał dane od pacjentów w ośrodkach na całym świecie i wykorzystał go do określenia retrospektywnie, czy zalecenia dawkowania oparte na tym algorytmie były znacznie lepsze niż te, które zostały oparte na algorytmie, który wykorzystywał jedynie zmienne kliniczne lub te, które opierały się na strategii ustalania dawki. Metody
Gromadzenie danych i kohorty do badań
Międzynarodowe konsorcjum Warfarin Pharmacogenetics obejmuje 21 grup badawczych z 9 krajów i 4 kontynentów. Grupy badawcze wniosły dane kliniczne i genetyczne dla łącznie 5700 pacjentów leczonych warfaryną. Dane te zostały poddane kuracji (tj. Zebrane, sformatowane i poddane kontroli jakości) przez pracowników z bazy wiedzy o farmakogenetyce i farmakologii (PharmGKB, www.pharmgkb.org) oraz członków konsorcjum. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad”

Zdrowie, opieka medyczna i kryzys ekonomiczny

1 grudnia 2008 r. Krajowe Biuro Badań Ekonomicznych ogłosiło, że gospodarka Stanów Zjednoczonych znajduje się w recesji od grudnia 2007 r. Liczba Amerykanów ubiegających się o zasiłek dla bezrobotnych osiągnęła poziom niezrównany od 1983 r., Kiedy to odczuwaliśmy najgorszą recesję od czasu Wielkiego Kryzysu . Intuicja sugeruje, że strach lub utrata pracy, w połączeniu z malejącą wartością domów i inwestycji, powoduje, że wielu z nas jest zaniepokojonych, powoduje, że ograniczamy wydatki dyskrecjonalne (w tym wydatki na opiekę medyczną) i odwracamy uwagę od podejmowania środków zapobiegawczych. Wielu lekarzy może zatem przyjąć, że nasz kryzys gospodarczy zwiększy ciężar choroby w naszym społeczeństwie. Continue reading „Zdrowie, opieka medyczna i kryzys ekonomiczny”