Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6

Obraz przedstawia infiltrację komórek białaczki włochatokomórkowej (HCL) z szeroką, wyraźną cytoplazmą, która jest rozpoznawana przez testy morfologiczne na początku (lewa strona), ale nie po 8 tygodniach leczenia wwerurafenibem (strona prawa). Panel B pokazuje immunomodowanie CD20 z tej samej próbki biopsyjnej szpiku kostnego. Zdjęcie przedstawia w przybliżeniu 75% infiltracji komórek białaczkowych na linii podstawowej (lewa strona) i tylko kilka (.10%) resztkowych rozproszonych włochatych komórek po 8 tygodniach leczenia wemurafenibem (po prawej stronie). Panel C pokazuje stopień przeżycia wolnego od nawrotów (lewa strona) i przeżywalność bez leczenia (po prawej stronie) u pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź lub częściową odpowiedź. Znaczniki zaznaczają cenzurowane dane. Mediana czasu do odzyskania liczby płytek krwi (. 100 000 na milimetr sześcienny) wynosiła 2 tygodnie, mediana czasu do odzyskania liczby neutrofilów (.1500 na milimetr sześcienny) wynosiła 4 tygodnie, a mediana czasu do wyzdrowienia stężenia hemoglobiny (.11.0 g na decylitr) wynosiło 8 tygodni. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 10

U 7 z 13 pacjentów (2 pacjentów z całkowitą odpowiedzią i 5 z częściową odpowiedzią po 12 do 20 tygodniach leczenia) resztkowe komórki białaczkowe nie wykryły w sposób wykrywalny ufosforylowanego ERK (Figura 3C). W analizie rozpoznawczej post hoc mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 8 miesięcy (zakres od 5 do 13) u pacjentów z pozostałymi ufosforylowanymi komórkami białaczkowymi ERK-dodatnimi i 13 miesięcy (zakres od 8 do 24) u pacjentów bez takich komórek (ryzyko współczynnik postępu choroby, 10,33; 95% CI, 2,10 do 50,81; P = 0,004). Rezydualna choroba mierzona wskaźnikiem owłosionej owłosienia (w zakresie od 0 do 1, z wyższymi wartościami wskazującymi na większą infiltrację białaczki) była wyższa u pacjentów z przetrwałym fosforylowanym ERK w komórkach białaczkowych niż u pacjentów z niewykrywalną ekspresją fosforylowanej ERK w komórkach białaczkowych (średnia Wskaźnik Włochatych Komórek, 0,139 vs. 0,054, P = 0,03 w dwustronnym teście Manna-Whitneya). Tak więc, utrzymująca się fosforylacja ERK w resztkowych komórkach włochatych na końcu leczenia może wskazywać na większe obciążenie resztkową chorobą i krótsze przeżycie wolne od progresji, co sugeruje, że reaktywacja MEK i ERK jest mechanizmem oporności na wemurafenib.
W amerykańskim badaniu, przed leczeniem wemurafenibem, średni procent komórek białaczkowych w PBMC i jednojądrzastych komórkach szpiku kostnego, ocenionych za pomocą cytometrii przepływowej, wynosił odpowiednio 16,0% i 16,8%. Wartości te zmniejszyły się odpowiednio do 3,4% i 6,9% po 4 tygodniach leczenia (Figura 2C) oraz odpowiednio do 0,7% i 4,2% po 12 tygodniach (P <0,05 dla wszystkich porównań). Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 10”

CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy cd

Ten zestaw danych uzyskaliśmy przez połączenie czterech zestawów danych NCBI-GEO (GSE14333, GSE17538, GSE31595 i GSE37892) (ryc. S6 w Uzupełniającym dodatku 1) .12,13,26,27 Pacjentów podzielono na wartości ujemne do niskich ( ujemne) i wysokie (pozytywne) podgrupy pod względem poziomów ekspresji genu CDX2 i ALCAM z wykorzystaniem algorytmu StepMiner, zaimplementowanego w oprogramowaniu Hegemon21 (ryc. S7 do S10 w Dodatkowym dodatku 1). Szczegółowy opis wszystkich procedur bioinformatycznych wykorzystanych w tym badaniu znajduje się w Dodatku Dodatku 1. Pełne listy wszystkich identyfikatorów numerów próbek NCBI-GEO poszczególnych eksperymentów z próbami ekspresji genów użytych do przeprowadzenia różnych testów podano w tabelach S1 poprzez S5 w Dodatku Dodatek 1, Dodatek dodatkowy 2, Dodatek dodatkowy 3, Dodatek dodatkowy 4 i Dodatek dodatkowy 5, odpowiednio.
Testowanie immunohistochemiczne
Zamknięte w formalinie skrawki tkanek zatopione w parafinie były barwione 4 mg na mililitr mysiego antyludzkiego przeciwciała monoklonalnego CDX2, które zostało wcześniej zatwierdzone do zastosowań diagnostycznych (klon CDX2-88, BioGenex) .28,29 Protokół barwienia został oparty na zaleceniach z nordyjskiej organizacji kontroli immunohistochemicznej (www.nordiqc.org), która sugeruje pobieranie antygenu indukowane ciepłem za pomocą buforu Tris i EDTA (pH 9,0) (Epitope Retrieval Solution pH 9, Leica) .30 Preparaty tkanek barwiono na automatyce Bond-Max barwnika (Leica), a wykrywanie antygenu wizualizowano za pomocą zestawu Bond Polymer Refine Detection (Leica).
Analiza mikromacierzy tkankowej
Mikromacierze tkankowe raka jelita grubego, w pełni opatrzone informacjami klinicznymi i patologicznymi, uzyskano z trzech niezależnych źródeł: 367 pacjentów w Programie Diagnozy Raka w National Cancer Institute (NCI-CDP), 1519 pacjentów w Ogólnousznym Projekcie Piersi i Łuku (NSABP) badanie C-07 (NSABP C-07) oraz 321 pacjentów w bazie danych Microtray Stanford (Stanford TMAD). Continue reading „CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy cd”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5

Podejście to najlepiej spełniało nasze kryterium najniższego średniego błędu absolutnego, ale zostało również wybrane, gdyby kryterium było najniższym średnim kwadratem błędu. Chociaż może być nieco zaskakujące, że zwykła regresja metodą najmniejszych kwadratów byłaby najlepsza w zależności od średniego błędu absolutnego, po części wydaje się, że minimalizacja błędu kwadratu w przewidywaniu pierwiastka kwadratowego dawki skutecznie minimalizuje średnią absolutny błąd. Ta silna wydajność zwykłej regresji metodą najmniejszych kwadratów była przypadkowa, ponieważ przyniosła prostszy i łatwiejszy do zrozumienia model niż wiele z bardziej złożonych metod modelowania, z których korzystaliśmy. Ponieważ wynikowy algorytm dawki oblicza pierwiastek kwadratowy z tygodniowej dawki, wynik musi być podniesiony do kwadratu, aby obliczyć tygodniową dawkę. Algorytm ten jest dostępny na stronie www.warfarindosing.org oraz jako skoroszyt programu Microsoft Excel (patrz Dodatek Dodatek 2 i Rozdział 6 w Dodatku Dodatkowym 1). Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5”

Etyczne i naukowe implikacje globalizacji badań klinicznych ad

W 2000 r. Koszt opracowania nowego leku wynosił średnio 802 mln USD, przy czym koszty czasu stanowiły połowę tej kwoty13. Duża pula potencjalnych uczestników badań i niższe koszty badań w takich krajach jak Chiny i Indie zapewniają możliwości przyspieszenia rekrutacji .6,14,15 Testy kliniczne w krajach rozwijających się są również atrakcyjne dla firm farmaceutycznych i produkujących urządzenia, ponieważ mogą pomóc im pokonać bariery regulacyjne dotyczące zatwierdzania leków w tych krajach, w których sama wielkość populacji oferuje obietnicę rozszerzenia rynków16. Powszechne stosowanie Międzynarodowa konferencja w sprawie harmonizacji wymagań technicznych w zakresie rejestracji wytycznych dotyczących dobrej praktyki klinicznej w dziedzinie leków dla ludzi (ICH-GCP) oraz silniejsza ochrona własności intelektualnej w krajach rozwijających się również mogła przyczynić się do globalizacji badań klinicznych. Ważną siłą, która przenosi badania kliniczne do krajów rozwijających się, jest coraz bardziej zbiurokratyzowane i kosztowne środowisko regulacyjne w wielu bogatych krajach. Continue reading „Etyczne i naukowe implikacje globalizacji badań klinicznych ad”

Tuba Player z powietrzem w śliniance przyuszniczej

13-letni chłopiec, który niedawno zaczął grać na tubie, z 2-dniową historią obrzęku twarzy po lewej stronie i bólem bez gorączki, ucha lub wydzieliny z nosa. Podczas badania przedmiotowego miał obrzęk lewego policzka z czułością na palpacji. Nie było rumienia ani trzeszczenia. Masaż ślinianki przyusznej spowodował ekspresję pienistych wydzielin z przewodu ślinianki przyusznej. Tomografia komputerowa głowy, szyi i zatok (panel A) ujawniła powietrze w lewym śliniance przyusznej (strzałka) oraz w kanale ślinianki przyusznej. Continue reading „Tuba Player z powietrzem w śliniance przyuszniczej”

Terapia endokrynologiczna plus kwas Zoledronic w premenopauzalnym raku piersi ad 7

Szacowana liczba pacjentów, którzy wymagali leczenia w celu zapobiegania postępowi choroby u pacjenta w kohorcie, która miała być leczona, wynosiła 31 w grupie pacjentów, którzy otrzymywali kwas zoledronowy po medianie obserwacji wynoszącej 47,8 miesiąca. Natomiast w metaanalizie dotyczącej terapii taksanem u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi liczba osób, które trzeba było leczyć w celu zapobiegania postępowi choroby u pacjenta wynosiła 28 przy zastosowaniu paklitakselu (mediana okresu obserwacji wynosiła od 60 do 69 miesięcy). ) i 31 z użyciem docetakselu (z medianą obserwacji trwającą od 43 do 60 miesięcy) .30 Zatem dodanie kwasu zoledronowego do terapii endokrynologicznej jest zgodne z liczbą konieczną do leczenia w przypadku terapii nowotworowych, które w przeszłości spowodowały zmiana standardów leczenia. Znaczącą korzyść z kwasu zoledronowego w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby można wytłumaczyć kilkoma mechanizmami przeciwnowotworowymi. W badaniach przedklinicznych kwas zoledronowy hamował adhezję, inwazję i proliferację komórek nowotworowych i indukował apoptozę w różnych ludzkich liniach komórek nowotworowych. Continue reading „Terapia endokrynologiczna plus kwas Zoledronic w premenopauzalnym raku piersi ad 7”

Klony B-komórkowe jako wczesne markery przewlekłej białaczki limfatycznej czesc 4

Subklonowanie zastosowano do klonalnych przypadków występujących na poliklonalnym tle przy użyciu zestawu do klonowania TOPO TA (Invitrogen). Produkty PCR ligowano do wektora i transformowano do komórek Escherichia coli. Osiem kolonii losowo wybrano do sekwencjonowania, jak opisano powyżej. Sekwencje nukleotydowe analizowano przy użyciu bazy danych IMGT i narzędzi 30 i dopasowywano do najbliższej zgodności z segmentem IGHV linii zarodkowej. Sekwencje o identyczności linii drobnoustrojów poniżej 98% uznano za zmutowane, natomiast osoby z identycznością linii zarodkowej 98% lub więcej uznano za niezmutowane.31,32 Analiza statystyczna
Zastosowano konwencjonalne środki opisowe. Continue reading „Klony B-komórkowe jako wczesne markery przewlekłej białaczki limfatycznej czesc 4”

Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 7

W przeciwieństwie do tego ATHENA wyraźnie wykluczała pacjentów, u których wystąpiła niestabilność hemodynamiczna lub ciężka (klasa IV wg NYHA) niewydolność serca. Jest zatem możliwe, że dronedaron zwiększa śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zaawansowaną i niedawno zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca, ale zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z mniej poważną niewydolnością serca. W obecnym badaniu u 21% pacjentów w przeszłości występowała zastoinowa niewydolność serca z objawami II i III klasy NYHA, a 12% miało frakcję wyrzutową lewej komory mniejszą niż 45%. Analiza podgrup wykazała, że pacjenci otrzymujący dronedaron z zastoinową niewydolnością serca mieli korzyść podobną do tej w całej grupie. Jednakże, biorąc pod uwagę wyniki leczenia ANDROMEDA, dronedaronu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i dysfunkcją lewej komory. Continue reading „Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 7”

Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 5

Pełne dane dotyczące strukturalnej choroby serca były dostępne dla 4585 z 4628 badanych pacjentów, a dane dotyczące frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) dla 4544. Wartości P podano dla interakcji między wyjściową charakterystyką a grupą badaną, obliczoną przy użyciu regresji Coxa. analiza. Oś x jest pokazana w skali log10. ACE oznacza enzym konwertujący angiotensynę i bloker receptora angiotensyny ARB. Continue reading „Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 5”