Rozpuszczalny receptor Urokinaza i przewlekła choroba nerek ad 7

W okresie 5 lat 175 kobiet z wyjściowym poziomem suPAR wynoszącym co najmniej 3000 pg na mililitr odnotowało spadek o 3,0 punktów procentowych w eGFR (95% CI, 1,6 do 4,4), podczas gdy 172 kobiety z poziomem suPAR mniej niż 3000 pg na mililitr ma spadek o 0,7 punktu procentowego (95% CI, 0,6 do 2,0) (tabela S7 i ryc. S5 w dodatkowym dodatku). Dyskusja
W tej prospektywnej kohorcie osób dorosłych z chorobą sercowo-naczyniową, zidentyfikowaliśmy związek pomiędzy podwyższonymi poziomami suPAR w osoczu i zarówno spadkiem eGFR, jak i rozwojem przewlekłej choroby nerek. Ten związek zaobserwowano u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek i był niezależny od konwencjonalnych czynników ryzyka chorób nerek i układu sercowo-naczyniowego, w tym wyjściowego eGFR, wieku, rasy, cukrzycy, nadciśnienia i wysokiego poziomu wrażliwości CRP. Włączenie poziomu suPAR do modelu predykcji znacząco poprawiło dyskryminację przyszłego ryzyka przewlekłej choroby nerek w porównaniu ze standardowym modelem klinicznym, o czym świadczy znaczna poprawa statystyki C i metryki przeklasyfikowania netto. Przeklasyfikowanie ryzyka było większe niż przy dobrze ugruntowanych biomarkerach, takich jak wysokoczuły CRP i peptyd natriuretyczny typu B, które są stosowane do przewidywania zdarzeń sercowo-naczyniowych i niewydolności serca, odpowiednio. 30 Stwierdziliśmy także, że suPAR pozostaje związany ze spadkiem czynność nerek wśród osób młodszych, u których występuje znacznie mniejsze obciążenie czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, co sugeruje, że działanie suPAR jest naprawdę niezależne od tradycyjnych czynników ryzyka chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek. Continue reading „Rozpuszczalny receptor Urokinaza i przewlekła choroba nerek ad 7”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca

Centralny bezdech senny jest związany ze złym rokowaniem i śmiercią u pacjentów z niewydolnością serca. Adaptacyjna serwo-wentylacja jest terapią wykorzystującą nieinwazyjny respirator do leczenia centralnego bezdechu sennego poprzez dostarczanie sterowanego servo kontrolnego ciśnienia wdechowego na górze wydechowego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. Zbadaliśmy wpływ adaptacyjnej serwo wentylacji u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i przeważnie z centralnym bezdechem sennym. Metody
Losowo przydzielono 1325 pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą 45% lub mniej, wskaźnik bezdechu i spłycenia (AHI) 15 lub więcej zdarzeń (wystąpienia bezdechu lub niedoręczenia) na godzinę i przewaga centralnych zdarzeń w celu otrzymania wytycznych- leczeniem farmakodynamicznym z zastosowaniem adaptacyjnej serwo wentylacji lub leczenia medycznego opartego na wytycznych (kontrola). Pierwszorzędowym punktem końcowym analizy czasu do zdarzenia było pierwsze zdarzenie z dowolnej przyczyny, ratująca życie interwencja sercowo-naczyniowa (przeszczep serca, wszczepienie urządzenia wspomagającego komorę, resuscytacja po nagłym zatrzymaniu krążenia lub odpowiedni wstrząs ratujący życie) lub nieplanowane hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca.
Wyniki
W adaptacyjnej grupie servo-wentylacji średnia AHI po 12 miesiącach wynosiła 6,6 zdarzeń na godzinę. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego nie różniła się istotnie między grupą adaptacyjnej serwo wentylacji a grupą kontrolną (odpowiednio 54,1% i 50,8%, współczynnik ryzyka, 1,13, przedział ufności 95% [CI], 0,97 do 1,31; 0.10). Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad

Ponadto doniesiono o ancedotycznej aktywności przeciwbiałaczkowej inhibitorów BRAF u pacjentów z tym nowotworem.17,18 Przeprowadziliśmy dwie wieloetapowe, kliniczne próby kliniczne – we Włoszech i Stanach Zjednoczonych – w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa doustnego inhibitora BRAF, wemurafenibu, 19 u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową. Rejestrację pacjentów we włoskim badaniu zakończono w kwietniu 2013 r., A mediana okresu obserwacji wynosi prawie 2 lata po zakończeniu leczenia. Rekrutacja pacjentów do amerykańskiego badania klinicznego nie została jeszcze zakończona, ale pierwotny punkt końcowy (ogólny wskaźnik odpowiedzi) został już osiągnięty. Poniżej przedstawiamy wyniki tych dwóch prób.
Metody
Pacjenci
W badaniu z Włoch zarejestrowano 28 pacjentów (tabela S1 w dodatku uzupełniającym, dostępna w pełnym tekście niniejszego artykułu). Wszyscy pacjenci spełniali jedno z następujących kryteriów: choroba oporna na analog purynowy, zdefiniowana jako brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu roku po leczeniu (6 pacjentów); wczesny nawrót po leczeniu analogiem purynowym, zdefiniowany jako nawrót, który wystąpił między a 2 rokiem od pierwszego przebiegu lub w ciągu 4 lat po drugim lub późniejszym kursie (20 pacjentów) lub w każdym przypadku (niezależnie od czasu), w którym był znaczna hipoplazja szpiku kostnego w momencie nawrotu (1 pacjent); lub ciężkie działania niepożądane po wcześniejszym analogu purynowym (1 pacjent). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć poziom hemoglobiny mniejszy niż 11,0 g na decylitr, liczba neutrofilów mniejsza niż 1500 na milimetr sześcienny lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 na milimetr sześcienny. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 9

Do działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawkowania należały bóle stawów (u 5 pacjentów), wysypka (w 5), nadwrażliwość na światło (w 1), neutropenia (w 1) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej lub alaninowej (w 1). Analizy farmakodynamiczne i mechanizmy oporności
Rycina 3. Rycina 3. Zmiany fenotypowe i molekularne komórek HCL podczas leczenia wemurafenibem w teście włoskim.Panel A pokazuje wykresy punktowe cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego pacjenta, który był bramkowany na komórkach CD45. Na początku, CD25 ulegało ekspresji w 94% komórek białaczkowych (górny rząd, CD19 + i CD103 +, dolny rząd, CD19 + i CD25 +). Progresywna utrata ekspresji CD25 (ale nie ekspresji CD19 lub CD103) obserwowana jest w okresach leczenia 7 dni i 14 dni (spada do 21% po 7 dniach i 12% po 14 dniach). Pozostałe komórki (czerwone kropki) są normalnymi komórkami hematopoetycznymi CD45 +. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 9”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 8

W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, wśród osób, które przeżyły w chwili odcięcia danych, mediana okresu obserwacji po pierwszej dawce wemurafenibu wynosiła 11,7 miesięcy (zakres od 1,3 do 25,4). Po roku stopa przeżycia wolnego od progresji wynosiła 73% (95% CI, od 55 do 97), a wskaźnik przeżycia całkowitego wynosił 91% (95% CI, 79 do 99) (Figura 2B). Postęp choroby wystąpił u 7 z 24 pacjentów (29%), w tym u 3 pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź, oraz u 4 pacjentów, u których wystąpiła częściowa odpowiedź (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Po roku od odpowiedzi skumulowana częstość nawrotów wyniosła 27% (95% CI, 7 do 51). W obu badaniach leczenie wemurafenibem w momencie nawrotu wywołało pewne reakcje (patrz Dodatek dodatkowy).
Zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 8”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 6

Dane te pokazują, w jaki sposób dodanie informacji genetycznej zmieniło przewidywanie dawki z modelu klinicznego i sugeruje, że większość różnic rasowych w wymaganiach dotyczących dawki wyjaśniono genotypem. Dodanie informacji genetycznej do informacji klinicznej zmniejszyło bezwzględny błąd w oszacowaniu dawki i zwiększyło wyjaśnioną frakcję zmienności (R2). Wartości R2 i wartości P dla każdego czynnika w dwóch modelach przedstawiono w sekcji 7 w dodatkowym dodatku 1; wykres przewidywanej dawki warfaryny w oparciu o algorytm farmakogenetyczny w porównaniu z obserwowaną dawką w kohorcie walidacyjnej przedstawiono w rozdziale 8 Dodatku do dodatku. Opracowaliśmy także specjalne modele dla różnych grup rasowych i etnicznych, ale we wszystkich przypadkach ogólny model, który został dostosowany do rasy, wypadł lepiej niż te konkretne modele. Wyniki w poszczególnych ośrodkach odzwierciedlały rasowy i etniczny charakter lokalnej populacji pacjentów, bez znaczących wartości odstających, co było zgodne z danymi kontroli jakości genotypu. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 6”

Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych czesc 4

Sekcja 916 ustawy o poprawkach FDA instytucjonalizuje to ograniczenie, nakazując FDA opublikowanie na swojej stronie internetowej kluczowych informacji związanych z zatwierdzeniem wniosku (pakietu działań) dla leku zawierającego uprzednio zatwierdzony składnik aktywny dopiero po otrzymaniu trzech wnioski zgodnie z ustawą o wolności informacji. Chociaż opinie FDA o wielu zatwierdzonych produktach są publikowane online, witryna internetowa FDA nie zawiera wszystkich danych dla wszystkich badań – lub nawet większości danych dla większości badań – zatwierdzonych produktów. Ponadto, ponieważ prawo nakłada ograniczenia na dane, które FDA może wydać, niektóre z wydanych dokumentów są tak mocno zredagowane, że ich treść jest w dużej mierze niezrozumiała. Nawet sekcja 916, która wymaga opublikowania recenzji FDA wyników badań dla zatwierdzonych leków, nie upoważnia do ujawnienia jakichkolwiek tajemnic handlowych, poufnych informacji handlowych lub finansowych. Tak więc obowiązkowe ujawnienia zgodnie z Ustawą o poprawkach FDA nadal będą silnie zredagowane ze względu na obecne ograniczenia prawne. Continue reading „Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych czesc 4”

Klony B-komórkowe jako wczesne markery przewlekłej białaczki limfatycznej ad 7

Alternatywnie, nasze odkrycia mogą odzwierciedlać stosunek między niezmutowanymi i zmutowanymi genami w nieliniowej populacji pacjentów z CLL. Mocne strony naszych badań obejmują unikalny populacyjny, prospektywny projekt, dostępność prediagnostycznych próbek krwi oraz zastosowanie wysokiej jakości testów do oznaczania obecności predyagnostycznych klonów komórek B. Badanie miało również pewne ograniczenia. Z powodu projektu PLCO Cancer Screening Trial, próbki krwi w momencie diagnozy CLL nie były dostępne. Aby częściowo rozwiązać ten problem, wykorzystaliśmy istniejące dane kliniczne dotyczące ograniczenia łańcucha lekkiego w klonach diagnostycznych CLL. Continue reading „Klony B-komórkowe jako wczesne markery przewlekłej białaczki limfatycznej ad 7”

Długoterminowa kontrola HIV przez transplantację komórek macierzystych CCR5 Delta32 / Delta32 ad 6

To zniknięcie efektorowych komórek T nie było związane z niedostateczną rekonstytucją immunologiczną, jak wykazano przez brak odpowiedniego zakażenia lub reaktywacji innych trwałych wirusów, takich jak wirus CMV i Epstein-Barr. Tak więc brak mierzalnej wiremii HIV u naszego pacjenta prawdopodobnie reprezentuje usunięcie immunologicznego bodźca HIV. 20 Przeciwciała przeciwko antygenom otoczki HIV pozostały wykrywalne, ale na stale zmniejszających się poziomach. Utrzymujące się wydzielanie przeciwciał może być spowodowane długowiecznymi komórkami plazmatycznymi, które są stosunkowo odporne na typowe terapie immunosupresyjne.21,22 W przeszłości podejmowano szereg prób kontrolowania zakażenia HIV-1 za pomocą allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych bez względu na status delta32 CCR5 dawcy, ale wysiłki te nie zakończyły się sukcesem23. U naszego pacjenta przeszczep doprowadził do całkowitego chimeryzmu, oraz monocyty krwi obwodowej pacjenta zmieniły się z heterozygotycznego na homozygotyczny genotyp dotyczący allela delta32 CCR5. Continue reading „Długoterminowa kontrola HIV przez transplantację komórek macierzystych CCR5 Delta32 / Delta32 ad 6”

Tuba Player z powietrzem w śliniance przyuszniczej

13-letni chłopiec, który niedawno zaczął grać na tubie, z 2-dniową historią obrzęku twarzy po lewej stronie i bólem bez gorączki, ucha lub wydzieliny z nosa. Podczas badania przedmiotowego miał obrzęk lewego policzka z czułością na palpacji. Nie było rumienia ani trzeszczenia. Masaż ślinianki przyusznej spowodował ekspresję pienistych wydzielin z przewodu ślinianki przyusznej. Tomografia komputerowa głowy, szyi i zatok (panel A) ujawniła powietrze w lewym śliniance przyusznej (strzałka) oraz w kanale ślinianki przyusznej. Continue reading „Tuba Player z powietrzem w śliniance przyuszniczej”