Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4

Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu dermatologicznemu w punkcie wyjściowym, po miesiącu leczenia wemurafenibem, a następnie co 3 miesiące, aż do co najmniej roku po odstawieniu leku. W dwóch próbach ocena całkowitej odpowiedzi wymagała ustąpienia dowolnych cytopenii (zgodnie z kryteriami kwalifikowalności w każdym z dwóch badań), braku dowodów na obecność włochatych komórek we krwi obwodowej oraz w próbkach z biopsji szpiku kostnego oceniano za pomocą plam nieimmunologicznych i braku splenomegalii. Ocena częściowej odpowiedzi wymagała ustąpienia cytopenii, zmniejszenia splenomegii o co najmniej 50% i zmniejszenia o co najmniej 50% nacieku białaczkowego zarówno w szpiku kostnym, jak i krwi obwodowej. W dwóch próbach nawrót po całkowitej lub częściowej odpowiedzi był definiowany jako ponowne pojawienie się cytopenii przez co najmniej dwie kolejne okazje (z których pierwszą uznano za datę nawrotu).
Analizy farmakodynamiczne
Zmiany cech morfologicznych komórek białaczki podczas ekspozycji na wemurafenib i fosforylację ERK szpiku kostnego pod koniec leczenia (ocenianego przez dwóch badaczy w sposób zaślepiony) zostały ocenione jak opisano wcześniej.14,16 Obciążenie chorobą białaczki oceniano za pomocą seryjnej analizy cytometrycznej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) lub komórek jednojądrzastych szpiku kostnego. 23 DNA z PBMC zastosowano do ilościowego oznaczenia obciążenia allelu BRAF V600E przy użyciu cyfrowego testu PCR z kropelkami. Rozpuszczalny receptor alfa interleukiny 2 (IL2RA) i receptor II typu II mierzono w surowicy.24 Przeprowadzono ukierunkowaną analizę genomu w PBMC, jak opisano wcześniej.25 Dalsze szczegóły znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4”

CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 5

Związek między ekspresją CDX2 a przeżyciem wolnym od choroby w zestawie danych NCBI-GEO Discovery. Analiza ekspresji mRNA RNA CDX2 w zbiorze danych NCBI-GEO ujawniła obecność podgrupy mniejszości z dwukropkiem ujemnym względem CDX2 raki, które charakteryzowały się wysokimi poziomami ekspresji mRNA ALCAM (Panel A) i które były związane z niższym odsetkiem 5-letniego przeżycia wolnego od choroby niż nowotwory okrężnicy dodatnie pod względem CDX2 (Panel B). W panelu A każde kółko na wykresie rozproszenia reprezentuje jedną próbkę pacjenta. Związek pomiędzy nowotworami ujemnymi pod względem CDX2 i niższym odsetkiem przeżycia wolnego od choroby pozostawał znaczący w analizie wieloczynnikowej, która wykluczała stadium nowotworu, stopień nowotworu, wiek i płeć jako zmienne zakłócające (panel C). Aby ocenić związek pomiędzy ekspresją CDX2 a przeżyciem wolnym od choroby u pacjentów w zbiorze danych NCBI-GEO Discovery, użyliśmy algorytmu StepMiner do stratyfikacji populacji 466 pacjentów do podgrupy z negatywnymi CDX2 i CDX2, a następnie do Kaplan-Meier krzywe, aby porównać przeżycie wolne od choroby w dwóch podgrupach (ryc. 2). Analiza wykazała, że wskaźnik 5-letniego przeżycia wolnego od choroby był niższy wśród 32 pacjentów (6,9%) z guzami ujemnymi pod względem CDX2 niż wśród 434 (93,1%) z nowotworami CDX2-pozytywnymi (41% w porównaniu z 74%, P <0,001). Continue reading „CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy ad 5”

CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy

Identyfikacja raka jelita grubego stopnia II wysokiego ryzyka jest kluczem do selekcji pacjentów, którzy wymagają leczenia adjuwantowego po operacji. Oparte na mikromacierzach sygnatury multigene-ekspresji pochodzące z komórek macierzystych i komórek progenitorowych są obiecujące, ale są trudne do zastosowania w praktyce klinicznej. Metody
Wykorzystaliśmy nowe podejście bioinformatyczne do poszukiwania biomarkerów różnicowania nabłonka okrężnicy w macierzach ekspresji genów, a następnie uszeregowano geny kandydujące zgodnie z dostępnością testów diagnostycznych o jakości klinicznej. Dzięki zastosowaniu analizy podgrup obejmującej niezależne i retrospektywne kohorty pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium II lub III, gen będący najlepszym kandydatem testowano pod kątem jego związku z przeżyciem wolnym od choroby i korzyścią z chemioterapii adiuwantowej.
Wyniki
Czynnik transkrypcyjny CDX2 zajął pierwsze miejsce w naszym teście przesiewowym. Grupa 87 z 2115 próbek guza (4,1%) nie posiadała ekspresji CDX2. W zestawie danych o odkryciu, który obejmował 466 pacjentów, odsetek 5-letniego przeżycia bez choroby był niższy wśród 32 pacjentów (6,9%) z rakiem okrężnicy ujemnym pod względem CDX2 niż wśród 434 (93,1%) z okrężnicą dodatnią pod względem CDX2 nowotwory (współczynnik ryzyka nawrotu choroby, 3,44; przedział ufności 95% [CI], 1,60 do 7,38; P = 0,002). Continue reading „CDX2 jako prognostyczny biomarker w stadium II i III etapie raka okrężnicy”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5

Analiza sekwencji zidentyfikowała mutacje IDH1 zarówno w guzach niskiego, jak i wysokiego stopnia we wszystkich siedmiu przypadkach (Tabela i Fig. 2 w Dodatku Uzupełniającym). Wyniki te pokazują, że zmiany IDH1 w nowotworach o wysokim stopniu złośliwości pochodzą z wcześniejszych zmian. Przeanalizowaliśmy również gwiaździaki rozlane, oligodendrogliomy, anaplastyczne oligodendrogliomy, gwiaździaki anaplastyczne i podgrupę glejaków pod kątem mutacji w TP53 i PTEN, amplifikację EGFR, delecję CDKN2A-CDKN2B i straty alleliczne p i 19q (tabela 1). Mutacje TP53 występowały częściej w gwiaździakach rozproszonych (74%), gwiaździakach anaplastycznych (65%) i wtórnych glejakach (62%) niż w przypadku oligodendrygramów (16%) lub anaplastycznych oligodendrogenów (9%) (p <0,001 dla wszystkich porównań Fishera). Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad

Opracowaliśmy algorytm farmakogenetycznej dawki warfaryny z wykorzystaniem dużego i różnorodnego zestawu danych, który zawierał dane od pacjentów w ośrodkach na całym świecie i wykorzystał go do określenia retrospektywnie, czy zalecenia dawkowania oparte na tym algorytmie były znacznie lepsze niż te, które zostały oparte na algorytmie, który wykorzystywał jedynie zmienne kliniczne lub te, które opierały się na strategii ustalania dawki. Metody
Gromadzenie danych i kohorty do badań
Międzynarodowe konsorcjum Warfarin Pharmacogenetics obejmuje 21 grup badawczych z 9 krajów i 4 kontynentów. Grupy badawcze wniosły dane kliniczne i genetyczne dla łącznie 5700 pacjentów leczonych warfaryną. Dane te zostały poddane kuracji (tj. Zebrane, sformatowane i poddane kontroli jakości) przez pracowników z bazy wiedzy o farmakogenetyce i farmakologii (PharmGKB, www.pharmgkb.org) oraz członków konsorcjum. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 8

Są to pacjenci, u których przedawkowanie lub przedawkowanie może mieć niekorzystne następstwa kliniczne. Pacjenci, którzy wymagają podawania dawek pośrednich, prawdopodobnie osiągną niewielkie korzyści z zastosowania algorytmu farmakogenetycznego. Nasza analiza nie odnosi się do kwestii, czy dokładna dawka początkowa warfaryny przekłada się na poprawę klinicznych punktów końcowych, takich jak skrócenie czasu potrzebnego do uzyskania stabilnego terapeutycznego INR, mniej INR, które są poza zasięgiem i zmniejszenie częstości występowania krwawienie lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Jednak nasze badanie stanowi ważną podstawę dla prospektywnej próby i sugeruje, że takie badanie powinno być zasilane, aby wykryć korzyści z włączenia informacji farmakogenetycznej do algorytmu dawki dla pacjentów, którzy wymagają wysokich lub niskich dawek – podgrupy w naszym badaniu, dla których oszacowanie dawki w oparciu o algorytm farmakogenetyczny różniły się znacznie od algorytmu klinicznego.
Wizualna kontrola wykresu przewidywania dawki farmakogenetycznej w porównaniu z rzeczywistą dawką warfaryny (sekcja 8 w dodatkowym dodatku 1) sugeruje, że algorytm farmakogenetyczny działał mniej przewidywalnie u pacjentów, którzy wymagali bardzo dużych dawek warfaryny (> 70 mg na tydzień). Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 8”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 7

Ponadto, algorytm farmakogenetyczny zapewnia znacznie mniejsze przeszacowanie dawki w grupie z niską dawką (59,7%, w porównaniu z 74,8% z algorytmem klinicznym [P <0,001] oraz 100% z podejściem z ustaloną dawką [P <0,001]. ) (Tabela 3). Podobnie, w przypadku pacjentów wymagających 49 mg lub więcej tygodniowo (12,4% całkowitej populacji), algorytm farmakogenetyczny przewidywał dawki w idealnym zakresie dla znacznie większej liczby pacjentów niż algorytm kliniczny lub podejście z ustaloną dawką (32,8% vs. 13,3 odpowiednio% i 0%, P <0,001 dla obu porównań), przy znacznie mniejszej niedoszacowaniu dawki (66,7% w porównaniu z 86,2% i 100%, odpowiednio, P <0,001 dla obu porównań). W grupie z dawką pośrednią dokładność przewidywania dawki była podobna w przypadku trzech podejść. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 7”

Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad 5

Argument, że takie dane są poufnymi informacjami handlowymi i musi zostać wstrzymany, aby potencjalni konkurenci nie czerpali korzyści, jest sprzeczny z zasadami etycznych badań ludzkich, które wymagają zminimalizowania ryzyka dla ludzkich wolontariuszy oraz że udział człowieka w badaniach prowadzi do generalizacji wiedza, umiejętności. Wiedzy nie można uogólniać, jeśli FDA jest zmuszona przez prawo do wstrzymywania jej od społeczeństwa. Tabela 3. Tabela 3. Proponowane zmiany legislacyjne do sekcji 801 ustawy o poprawkach FDA. Continue reading „Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad 5”

Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych cd

Jednakże, do czasu obowiązywania ustawy z Maine, publiczne rozpowszechnianie wyników niektórych badań, które nie są objęte Ustawą zmieniającą FDA, będzie wymagane przez państwo Maine. Państwo wydało ostatnio wytyczne dla producentów leków przypominające im o konieczności przestrzegania prawa stanowego (wytyczne są dostępne na stronie www.maine.gov/dhhs/boh/documents/CT_reportingupdate9-08.pdf). Baza danych wyników badań klinicznych
ClinicalTrials.gov, największy pojedynczy rejestr badań klinicznych, odnotował ponad 67 000 zarejestrowanych badań od 31 stycznia 2009 r. Zawiera badania reprezentujące szeroki zakres typów interwencji (np. Lek, urządzenie, interwencja chirurgiczna i interwencja 157 krajów. Continue reading „Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych cd”

Etyczne i naukowe implikacje globalizacji badań klinicznych czesc 4

W przypadku pacjentów, którzy już są poddawani wielu skutecznym terapiom dla stanu, nie jest jasne, czy dodanie nowego środka byłoby korzystne, neutralne lub szkodliwe na podstawie wyników udanego badania kontrolowanego placebo w populacji pacjentów, którzy nie chorują. wcześniej otrzymane leczenie. Efekty interakcji w zależności od leczenia i kraju zostały omówione na spotkaniu komitetu doradczego FDA ds. Chorób układu sercowo-naczyniowego i nerek w 2007 r. Na temat leku do migotania przedsionków.51 W panelu pojawiły się obawy dotyczące możliwości zastosowania do Stanów Zjednoczonych badanych wyników badań fazy 3, ponieważ ponad 90% pacjentów biorących udział w badaniu pochodziło z Europy Wschodniej. Continue reading „Etyczne i naukowe implikacje globalizacji badań klinicznych czesc 4”