Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4

Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu dermatologicznemu w punkcie wyjściowym, po miesiącu leczenia wemurafenibem, a następnie co 3 miesiące, aż do co najmniej roku po odstawieniu leku. W dwóch próbach ocena całkowitej odpowiedzi wymagała ustąpienia dowolnych cytopenii (zgodnie z kryteriami kwalifikowalności w każdym z dwóch badań), braku dowodów na obecność włochatych komórek we krwi obwodowej oraz w próbkach z biopsji szpiku kostnego oceniano za pomocą plam nieimmunologicznych i braku splenomegalii. Ocena częściowej odpowiedzi wymagała ustąpienia cytopenii, zmniejszenia splenomegii o co najmniej 50% i zmniejszenia o co najmniej 50% nacieku białaczkowego zarówno w szpiku kostnym, jak i krwi obwodowej. W dwóch próbach nawrót po całkowitej lub częściowej odpowiedzi był definiowany jako ponowne pojawienie się cytopenii przez co najmniej dwie kolejne okazje (z których pierwszą uznano za datę nawrotu).
Analizy farmakodynamiczne
Zmiany cech morfologicznych komórek białaczki podczas ekspozycji na wemurafenib i fosforylację ERK szpiku kostnego pod koniec leczenia (ocenianego przez dwóch badaczy w sposób zaślepiony) zostały ocenione jak opisano wcześniej.14,16 Obciążenie chorobą białaczki oceniano za pomocą seryjnej analizy cytometrycznej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) lub komórek jednojądrzastych szpiku kostnego. 23 DNA z PBMC zastosowano do ilościowego oznaczenia obciążenia allelu BRAF V600E przy użyciu cyfrowego testu PCR z kropelkami. Rozpuszczalny receptor alfa interleukiny 2 (IL2RA) i receptor II typu II mierzono w surowicy.24 Przeprowadzono ukierunkowaną analizę genomu w PBMC, jak opisano wcześniej.25 Dalsze szczegóły znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 11

Panel B pokazuje mutacje somatyczne, które zidentyfikowano w PBMC po 0, 120 i 260 dniach leczenia wemurafenibem. Częstotliwość allelu wariantowego jest pokazana dla mutacji obserwowanych w każdym punkcie czasowym. Panel C pokazuje procent komórek HCL we krwi obwodowej (lewa oś) i całkowitą liczbę białych krwinek (prawą oś) u tego pacjenta. Zacienione obszary oznaczają okresy leczenia wemurafenibem i ponownego leczenia. Przerywane linie na dole wykresu wskazują górną i dolną granicę normalnej liczby białych komórek. W jednym z pacjentów w badaniu US, u którego wystąpiła choroba oporna na leczenie wemurafenibem, ukierunkowane sekwencjonowanie 300 genów (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym) zidentyfikowało dwie oddzielne mutacje aktywujące subklonalne KRAS (wraz z nową mutacją RUNX1) w momencie nawrotu choroby po początkowym leczeniu wemurafenibem, oprócz nawrotu mutacji BRAF V600E. Modyfikacje KRAS nie były widoczne przed leczeniem wemurafenibem lub w remisji (dzień 120), pomimo wysokiego zasięgu sekwencyjnego KRAS (zakres od 496 × do 1165 ×) (rysunek 4B i tabela S5 w dodatkowym dodatku). Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 11”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 8

W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, wśród osób, które przeżyły w chwili odcięcia danych, mediana okresu obserwacji po pierwszej dawce wemurafenibu wynosiła 11,7 miesięcy (zakres od 1,3 do 25,4). Po roku stopa przeżycia wolnego od progresji wynosiła 73% (95% CI, od 55 do 97), a wskaźnik przeżycia całkowitego wynosił 91% (95% CI, 79 do 99) (Figura 2B). Postęp choroby wystąpił u 7 z 24 pacjentów (29%), w tym u 3 pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź, oraz u 4 pacjentów, u których wystąpiła częściowa odpowiedź (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Po roku od odpowiedzi skumulowana częstość nawrotów wyniosła 27% (95% CI, 7 do 51). W obu badaniach leczenie wemurafenibem w momencie nawrotu wywołało pewne reakcje (patrz Dodatek dodatkowy).
Zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 8”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi czesc 4

Model kliniczny został zbudowany przy użyciu tych samych metod, co model farmakogenetyczny, ale bez uwzględnienia zmiennych genetycznych. Poniższa ocena znaczenia klinicznego opiera się na tym zbiorze danych walidacyjnych, chyba że podano inaczej. Średni błąd bezwzględny i współczynnik determinacji (R2) w zestawie danych walidacyjnych były naszymi wcześniej określonymi wskaźnikami do oceny modeli farmakogenetycznych, klinicznych i ustalonych. Te modele zostały wybrane przed obliczeniem metryk; w związku z tym nie było wielokrotnych porównań. Oceniliśmy potencjalną wartość kliniczną każdego algorytmu, obliczając odsetek pacjentów, u których przewidywana dawka warfaryny była w granicach 20% rzeczywistej stabilnej dawki terapeutycznej. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi czesc 4”

Terapia endokrynologiczna plus kwas Zoledronic w premenopauzalnym raku piersi ad 6

Liczba potrzebna do leczenia kwasem zoledronowym w celu zapobiegania postępowi choroby u pacjenta wynosiła 31 przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 47,8 miesiąca. Bezpieczeństwo
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane podczas leczenia. U kobiet, które otrzymywały samastrozol, w porównaniu z osobami, które otrzymywały sam tamoksyfen, częściej występowały bóle stawów (25% vs. Continue reading „Terapia endokrynologiczna plus kwas Zoledronic w premenopauzalnym raku piersi ad 6”

Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 7

W przeciwieństwie do tego ATHENA wyraźnie wykluczała pacjentów, u których wystąpiła niestabilność hemodynamiczna lub ciężka (klasa IV wg NYHA) niewydolność serca. Jest zatem możliwe, że dronedaron zwiększa śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zaawansowaną i niedawno zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca, ale zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z mniej poważną niewydolnością serca. W obecnym badaniu u 21% pacjentów w przeszłości występowała zastoinowa niewydolność serca z objawami II i III klasy NYHA, a 12% miało frakcję wyrzutową lewej komory mniejszą niż 45%. Analiza podgrup wykazała, że pacjenci otrzymujący dronedaron z zastoinową niewydolnością serca mieli korzyść podobną do tej w całej grupie. Jednakże, biorąc pod uwagę wyniki leczenia ANDROMEDA, dronedaronu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i dysfunkcją lewej komory. Continue reading „Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków ad 7”

Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków czesc 4

Naszym celem było zaobserwowanie około 260 zgonów, które pozwoliłyby na oszacowanie względnego ryzyka zgonu z dokładnością . 0,13 w okresie włączenia wynoszącym 1,5 roku. Aby osiągnąć te cele, spodziewaliśmy się, że niezbędny będzie minimalny okres obserwacji wynoszący rok i maksymalny okres obserwacji wynoszący 2,5 roku (średnia, 1,7), przy przyjęciu 2150 pacjentów na grupę (łącznie 4300). Wstępnie analizowane analizy przeprowadzono zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Czas do pierwotnego wyniku hospitalizacji z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zgonu oraz wyników wtórnych oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera i porównano za pomocą testu log-rank. Continue reading „Wpływ dronedaronu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w migotaniu przedsionków czesc 4”

Długoterminowa kontrola HIV przez transplantację komórek macierzystych CCR5 Delta32 / Delta32 czesc 4

2. Komórkowa i humoralna odpowiedź immunologiczna na HIV-1. Wyniki testów immunologicznych typu interferon-. wykreślono jako średnią liczbę plamek na 100 000 monocytów krwi obwodowej (Panel A). Pozytywną odpowiedź określono jako ponad 20 plamek na 100 000 monocytów. Continue reading „Długoterminowa kontrola HIV przez transplantację komórek macierzystych CCR5 Delta32 / Delta32 czesc 4”

Randomizowana, kontrolowana próba finansowych zachęt do zaprzestania palenia czesc 4

Homogeniczność asocjacji (tj. Interakcji) między przydziałem grupy a odsetkiem osób zaprzestających palenia w podgrupach oceniano za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela. W każdej podgrupie porównano częstość występowania rzucania palenia w grupach motywacyjnych i kontrolnych z użyciem testów chi-kwadrat. Nasze obliczenia mocy oparto na oczekiwanych 12-miesięcznych wskaźnikach wstrzymania na poziomie 3,0% w grupie kontrolnej i 9,4% w grupie motywacyjnej. Aby mieć 80% mocy, aby pokazać różnicę między grupami, z 1% dwustronnym błędem typu I, musieliśmy mieć 360 uczestników w każdej grupie; zwiększyliśmy tę liczbę o 15%, do 425 w każdej grupie, aby uwzględnić straty wynikające z oczekiwanej rotacji pracowników. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba finansowych zachęt do zaprzestania palenia czesc 4”

Mozaika genetyczna i kliniczna w rodzaju naskórkowego noworodka ad 5

Po odwrotnej transkrypcji, amplifikacji PCR i sekwencjonowaniu, keratynocytowy K10 komplementarny DNA z niezaszczepionej skóry wykazywał jedynie wzór typu dzikiego – to znaczy ATG (Met) w kodonie 150 u mężczyzny z naskórkiem (u pacjenta A-1) i CGC (Arg) w kodonie 156 u kobiety ze znamionami naskórka (pacjent B-1) (Figura 4). Podobnie, zamplifikowane fragmenty DNA K10 z niezaszczepionych keratynocytów wykazały wzór dzikiego typu miejsc restrykcyjnych-endonukleazowych. To odkrycie potwierdziło brak heterozygotycznej mutacji K10 znalezionej w DNA od potomstwa z hiperkeratozą epidermolityczną (Figura 5A i Figura 5B). W przeciwieństwie do tego komplementarny DNA keratynocytów ze skóry zmian skórnych od Pacjenta A-1 miał mutację T-to-C w nukleotydzie 449 K10 (Figura 4A). Geny cDNA keratynocytu pochodzące ze zmian skórnych od pacjenta B-1 miały mutację C-to-T w nukleotydu 466 K10 (figura 4B). Continue reading „Mozaika genetyczna i kliniczna w rodzaju naskórkowego noworodka ad 5”