Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad

Analiza post hoc sugeruje, że śmiertelność może być niższa, jeśli wskaźnik bezdechu i spłycenia (AHI, liczba przypadków bezdechu lub stanu bezdechu na godzinę snu) zmniejsza się do mniej niż 15 zdarzeń na godzinę.10 Adaptacyjna serwo-wentylacja jest nieinwazyjną terapią wentylacyjną, która skutecznie łagodzi centralny bezdech podczas snu, dostarczając wspomagane serwo wspomaganie ciśnieniem wdechowym na szczycie wydechu o dodatnim ciśnieniu w drogach oddechowych.11,12 Leczenie oddychania z upośledzeniem snu z dominującym centralnym bezdechem sennym przez adaptacyjną wentylację serowską w badaniu Pacjenci z niewydolnością serca (SERVE-HF) zbadali wpływ dodania adaptacyjnej serwo-wentylacji (AutoSet CS, ResMed) do opartego na wytycznych leczenia na przeżyciu i wynikach sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową iz przewagą bezdech senny.
Metody
Projekt badania i nadzór
Badanie SERVE-HF było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym badaniem opartym na zdarzeniach. Informacje na temat projektu badania zostały już zgłoszone.13 Badanie zostało sponsorowane przez ResMed. Protokół badania, który jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu, został opracowany przez komitet sterujący przy wsparciu naukowej rady doradczej i został zatwierdzony przez komisję etyczną w każdym ośrodku badawczym. Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej i zasadami Deklaracji Helsińskiej z 2002 roku.
Komitet sterujący nadzorował prowadzenie prób i analizę danych we współpracy ze sponsorem zgodnie z wcześniej zaplanowanym planem analizy statystycznej. Proces został sprawdzony przez niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo. Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej

BRAF V600E jest genetycznym uszkodzeniem leukemii owłosionej. Oceniliśmy bezpieczeństwo i aktywność doustnego wemurafenibu inhibitora BRAF u pacjentów z białaczką włochatokomórkową, u których wystąpił nawrót po leczeniu analogiem purynowym lub u których choroba była oporna na analogi puryn. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 2, jednogrupowe, wieloośrodkowe badania wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy dziennie) – jeden we Włoszech i jeden w Stanach Zjednoczonych. Terapię podawano mediana 16 tygodni w badaniu włoskim i 18 tygodni w badaniu USA. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik całkowitej odpowiedzi (w badaniu włoskim) i ogólny wskaźnik odpowiedzi (w badaniu z USA). Rekrutacja została zakończona (28 pacjentów) w badaniu włoskim w kwietniu 2013 r. I jest nadal otwarta (26 z 36 planowanych pacjentów) w amerykańskim badaniu. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12

U około połowy pacjentów, których można było ocenić we włoskim badaniu, komórki te wykazywały trwałą ekspresję fosforylowanego ERK pomimo przedłużonej ciągłej ekspozycji na wemurafenib, co wydaje się korelować z większym obciążeniem resztkową białaczką i krótszym czasem przeżycia bez progresji. To odkrycie sugeruje, że u przynajmniej niektórych pacjentów komórki białaczkowe opracowują alternatywne mechanizmy reaktywowania MEK i ERK w celu ominięcia blokady BRAF. Badania in vitro przeprowadzone przez grupę włoską sugerują, że mikrośrodowisko szpiku kostnego może przeciwstawiać się defosforylacji i apoptozie wywołanej wemurafenibem16. Zaproponowano38, że gdy komórki owłosione przechodzą przez bogatą w witronektynę maskę śledzionową, otrzymują one sygnały proapoptotyczne, w których pośredniczy witronektyna, są stransdukowane przez aktywację kinazy p38 i Jun-N terminalnej (JNK), ale są przezwyciężane przez współistniejące sygnały antyapoptotyczne z konstytutywnej aktywacji MEK i ERK. Stwierdziliśmy, że wcześniejsza splenektomia wydaje się być związana z krótszym czasem odpowiedzi. W związku z tym brak recyrkulacji owłosionej komórki przez śledzionę, prowadzący do ciągłego naprowadzania do ochronnego mikrośrodowiska szpiku kostnego, może sprzyjać utrzymywaniu się fosforylacji ERK w komórkach białaczkowych pod koniec leczenia – cecha, która jest prawdopodobnie powiązana z krótszy czas odpowiedzi. Ponadto, dwie aktywujące mutacje KRAS rozwinęły się u jednego pacjenta w amerykańskim badaniu, u którego wystąpił nawrót, który prawdopodobnie przyczynił się do progresji choroby podczas ponownego leczenia wemurafenibem. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 11

Panel B pokazuje mutacje somatyczne, które zidentyfikowano w PBMC po 0, 120 i 260 dniach leczenia wemurafenibem. Częstotliwość allelu wariantowego jest pokazana dla mutacji obserwowanych w każdym punkcie czasowym. Panel C pokazuje procent komórek HCL we krwi obwodowej (lewa oś) i całkowitą liczbę białych krwinek (prawą oś) u tego pacjenta. Zacienione obszary oznaczają okresy leczenia wemurafenibem i ponownego leczenia. Przerywane linie na dole wykresu wskazują górną i dolną granicę normalnej liczby białych komórek. W jednym z pacjentów w badaniu US, u którego wystąpiła choroba oporna na leczenie wemurafenibem, ukierunkowane sekwencjonowanie 300 genów (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym) zidentyfikowało dwie oddzielne mutacje aktywujące subklonalne KRAS (wraz z nową mutacją RUNX1) w momencie nawrotu choroby po początkowym leczeniu wemurafenibem, oprócz nawrotu mutacji BRAF V600E. Modyfikacje KRAS nie były widoczne przed leczeniem wemurafenibem lub w remisji (dzień 120), pomimo wysokiego zasięgu sekwencyjnego KRAS (zakres od 496 × do 1165 ×) (rysunek 4B i tabela S5 w dodatkowym dodatku). Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 11”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6

Porównano rozkłady przeżycia z użyciem testu log-rank. Nasza poprzednia obserwacja poprawy wyników u pacjentów, u których glejaki niosły mutację IDH116 została potwierdzona w tym większym zbiorze danych i rozszerzona o takich pacjentów z mutacjami w IDH2. Pacjenci z glejakiem niosącym mutację IDH1 lub IDH2 mieli medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 31 miesięcy, co było istotnie dłuższe niż 15-miesięczne przeżycie u pacjentów z IDH1 typu dzikiego (P = 0,002 w teście log-rank) (Figura 3A ). Mutacje genów IDH były również związane z lepszym wynikiem u pacjentów z gwiaździakami anaplastycznymi; mediana całkowitego przeżycia wyniosła 65 miesięcy dla pacjentów z mutacjami i 20 miesięcy dla osób bez mutacji (P <0,001 w teście log-rank) (Figura 3B). Różnicowych analiz przeżycia nie można było przeprowadzić u pacjentów z rozlanym gwiaździakiem, oligodendrogliomem lub anaplastycznym oligodendrogliomem, ponieważ było zbyt mało guzów tego typu bez mutacji genu IDH. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5

Analiza sekwencji zidentyfikowała mutacje IDH1 zarówno w guzach niskiego, jak i wysokiego stopnia we wszystkich siedmiu przypadkach (Tabela i Fig. 2 w Dodatku Uzupełniającym). Wyniki te pokazują, że zmiany IDH1 w nowotworach o wysokim stopniu złośliwości pochodzą z wcześniejszych zmian. Przeanalizowaliśmy również gwiaździaki rozlane, oligodendrogliomy, anaplastyczne oligodendrogliomy, gwiaździaki anaplastyczne i podgrupę glejaków pod kątem mutacji w TP53 i PTEN, amplifikację EGFR, delecję CDKN2A-CDKN2B i straty alleliczne p i 19q (tabela 1). Mutacje TP53 występowały częściej w gwiaździakach rozproszonych (74%), gwiaździakach anaplastycznych (65%) i wtórnych glejakach (62%) niż w przypadku oligodendrygramów (16%) lub anaplastycznych oligodendrogenów (9%) (p <0,001 dla wszystkich porównań Fishera). Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5

Podejście to najlepiej spełniało nasze kryterium najniższego średniego błędu absolutnego, ale zostało również wybrane, gdyby kryterium było najniższym średnim kwadratem błędu. Chociaż może być nieco zaskakujące, że zwykła regresja metodą najmniejszych kwadratów byłaby najlepsza w zależności od średniego błędu absolutnego, po części wydaje się, że minimalizacja błędu kwadratu w przewidywaniu pierwiastka kwadratowego dawki skutecznie minimalizuje średnią absolutny błąd. Ta silna wydajność zwykłej regresji metodą najmniejszych kwadratów była przypadkowa, ponieważ przyniosła prostszy i łatwiejszy do zrozumienia model niż wiele z bardziej złożonych metod modelowania, z których korzystaliśmy. Ponieważ wynikowy algorytm dawki oblicza pierwiastek kwadratowy z tygodniowej dawki, wynik musi być podniesiony do kwadratu, aby obliczyć tygodniową dawkę. Algorytm ten jest dostępny na stronie www.warfarindosing.org oraz jako skoroszyt programu Microsoft Excel (patrz Dodatek Dodatek 2 i Rozdział 6 w Dodatku Dodatkowym 1). Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi cd

Próbki DNA, które zostały użyte do kontroli jakości, zostały genotypowane dla dwóch polimorfizmów w CYP2C9 (* 2 = rs1799853 i * 3 = rs1057910) i siedmiu SNP w VKORC1 (-1639 G . A = rs9923231, 1173 C . T = rs9934438, 497 T . G = rs2884737, 1542 G . C = rs8050894, 3730 G . Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi cd”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 7

Ponadto, algorytm farmakogenetyczny zapewnia znacznie mniejsze przeszacowanie dawki w grupie z niską dawką (59,7%, w porównaniu z 74,8% z algorytmem klinicznym [P <0,001] oraz 100% z podejściem z ustaloną dawką [P <0,001]. ) (Tabela 3). Podobnie, w przypadku pacjentów wymagających 49 mg lub więcej tygodniowo (12,4% całkowitej populacji), algorytm farmakogenetyczny przewidywał dawki w idealnym zakresie dla znacznie większej liczby pacjentów niż algorytm kliniczny lub podejście z ustaloną dawką (32,8% vs. 13,3 odpowiednio% i 0%, P <0,001 dla obu porównań), przy znacznie mniejszej niedoszacowaniu dawki (66,7% w porównaniu z 86,2% i 100%, odpowiednio, P <0,001 dla obu porównań). W grupie z dawką pośrednią dokładność przewidywania dawki była podobna w przypadku trzech podejść. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 7”

Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad 6

Ponadto, po wygaśnięciu ochrony patentowej i wprowadzeniu na rynek leków generycznych, firma, która opracowała oryginalny lek, nie może już sprzedawać tego leku. Dostęp do starych danych z badań klinicznych może być również problematyczny, jeśli upłynie znaczny czas od zakończenia prób i zatwierdzenia leku. W tych i we wszystkich innych przypadkach usunięcie przepisów prawnych, które definiują nawet starożytne dane z badań klinicznych przechowywane przez FDA jako poufne informacje handlowe , pozwoliłoby agencji na umieszczenie danych w swoich rękach bez nakładania nierozsądnych żądań z mocą wsteczną na zainteresowane przedsiębiorstwa. Oczywiście, aby opublikować takie dane, FDA i NLM będą wymagać dodatkowych środków z Kongresu (Tabela 3). Wnioski
Etyczne badania kliniczne powinny przyczynić się do uogólnionej wiedzy i poprawy zdrowia ludzkiego. Continue reading „Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad 6”