Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej

BRAF V600E jest genetycznym uszkodzeniem leukemii owłosionej. Oceniliśmy bezpieczeństwo i aktywność doustnego wemurafenibu inhibitora BRAF u pacjentów z białaczką włochatokomórkową, u których wystąpił nawrót po leczeniu analogiem purynowym lub u których choroba była oporna na analogi puryn. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 2, jednogrupowe, wieloośrodkowe badania wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy dziennie) – jeden we Włoszech i jeden w Stanach Zjednoczonych. Terapię podawano mediana 16 tygodni w badaniu włoskim i 18 tygodni w badaniu USA. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik całkowitej odpowiedzi (w badaniu włoskim) i ogólny wskaźnik odpowiedzi (w badaniu z USA). Rekrutacja została zakończona (28 pacjentów) w badaniu włoskim w kwietniu 2013 r. I jest nadal otwarta (26 z 36 planowanych pacjentów) w amerykańskim badaniu. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 7

Analiza post hoc danych z tego badania wykazała, że śmiertelność może być niższa, gdy terapia CPAP wiąże się z wczesną i istotną redukcją AHI (do <15 zdarzeń na godzinę po 3 miesiącach) .10 Jednak w naszym badaniu, adaptacyjne serwo- wentylacja nie wykazała korzyści w odniesieniu do punktów końcowych układu sercowo-naczyniowego, pomimo skutecznej kontroli oddychania zaburzonego snu. Wczesne i utrzymujące się zwiększenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych obserwowane w grupie adaptacyjnej serwo-wentylacji w tym badaniu było nieoczekiwane, a patofizjologiczne cechy tego efektu wymagają wyjaśnienia. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że centralny bezdech senny może być mechanizmem kompensacyjnym u pacjentów z niewydolnością serca, jak zasugerowano wcześniej.19 Potencjalnie korzystne skutki centralnego bezdechu sennego, w szczególności oddychania Cheyne-Stokesa, u pacjentów z niewydolnością serca, które mogą być złagodzone przez adaptacyjną serwo-wentylację obejmują spoczynkowe mięśnie oddechowe, osłabienie nadmiernej aktywności układu współczulnego, unikanie kwasicy hiperkapnicznej, związane z hiperwentylacją wzrosty objętości płuc wydechu końcowego i samoistne pozytywne ciśnienie w drogach oddechowych. 19 Zmniejszenie tego kompensacyjnego, adaptacyjnego układu oddechowego adaptacyjna serwo-wentylacja może być szkodliwa u pacjentów z niewydolnością serca, jak sugeruje analiza podgrupy, która wykazała pozytywny związek między proporcją oddychania Cheyne-Stokesa a niekorzystnym wpływem adaptacyjnej serwo wentylacji na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że zastosowanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych może upośledzać czynność serca u przynajmniej niektórych pacjentów z niewydolnością serca. Wiele badań udowodniło zmniejszoną pojemność minutową serca i objętość udaru podczas pozytywnej terapii ciśnieniem w drogach oddechowych, szczególnie gdy ciśnienie w klatce płucnej i kapilarnej jest niskie.20-23 Jednakże, hemodynamiczne działanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych wydaje się być neutralne lub korzystne u pacjentów z niewydolność serca i wysokie naciski klinowe.20-22,24 Nawet w przypadku pacjentów z ciężką dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa lewej komory, .35%), krótkoterminowe leczenie z zastosowaniem dwupłaszczyznowej pozytywnej terapii ciśnieniem w drogach oddechowych znacznie polepszyło wydajność lewej komory. 25 Ponadto, nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem podczas krótkotrwałego stosowania dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych u pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca. Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 7”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 6

Nie było jednak istotnej różnicy między obiema grupami w odniesieniu do któregokolwiek z tych punktów końcowych. Śmiertelność z wszystkich przyczyn i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były wyższe w grupie z adaptacyjną serwo wentylacją niż w grupie kontrolnej. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła odpowiednio 34,8% i 29,3% (współczynnik ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, 1,28, 95% CI, 1,06 do 1,55, P = 0,01), a śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosiła odpowiednio 29,9% i 24,0% (współczynnik ryzyka z przyczyn sercowo-naczyniowych: 1,34; 95% CI, 1,09 do 1,65; P = 0,006) (ryc. 2B i 2C). Podobne wyniki zanotowano w analizach wrażliwości śmiertelności ogólnej i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (tabele S5 i S6 oraz ryc. S1 w dodatku uzupełniającym).
Analizy podgrup
Analizy podgrup przeprowadzono dla pierwszorzędowego punktu końcowego i dla śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 6”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 5

Informacje dotyczące wycofania pacjenta, działań następczych i postępowania z brakującymi danymi podano w Dodatku Uzupełniającym. Tabela zawiera szczegółowe dane demograficzne i kliniczne pacjentów z dwóch grup badanych w punkcie wyjściowym; kraje rejestracji są wymienione w tabeli S1 w dodatkowym dodatku. Nie było znaczących różnic w wyjściowej charakterystyce między grupą kontrolną a adaptacyjną grupą serwo-wentylacji, z wyjątkiem częstości stosowania leków antyarytmicznych, która była wyższa w grupie z adaptacyjną serow wentylacją niż w grupie kontrolnej (P = 0,005) ( Tabela 1). Charakterystykę oddechową na linii podstawowej przedstawiono w Tabeli 2. Interwencja badawcza i działania następcze
Mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy (zakres od 0 do 80). W każdym punkcie czasowym ocenialiśmy wartości mediany ciśnienia dodatniego w drogach oddechowych, a następnie obliczyliśmy średnią wartości mediany (tj. Średnie wartości mediany). Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 5”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 7

Wśród 10 pacjentów, którzy otrzymywali wemurafenib w dawce dwa razy na dobę 480 mg przez ponad 4 tygodnie, wskaźniki odpowiedzi całkowitej (40%) i odpowiedzi częściowej (60%) były podobne do tych obserwowanych u pacjentów, którzy otrzymali standardową dawkę. W nieplanowanych analizach eksploracyjnych w dwóch badaniach, czas trwania leczenia wydaje się nie mieć wpływu na rodzaj odpowiedzi (patrz Dodatek dodatkowy). Ponadto, wskaźnik całkowitej odpowiedzi nie był związany ze stanem w odniesieniu do wcześniejszej splenektomii, obciążeniem chorobami szpiku kostnego, opornością choroby na ostatnie leczenie lub liczbą wcześniejszych terapii (tabele S1 i S2 w dodatkowym dodatku, oraz dane nie pokazane).
Czas reakcji
We włoskim badaniu mediana obserwacji 25 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, wynosiła 23 miesiące (zakres od 7 do 28) po ostatniej dawce wemurafenibu. Średni czas przeżycia bez nawrotów wynosił 9 miesięcy; czas przeżycia bez nawrotów był znacznie dłuższy u pacjentów, którzy mieli całkowitą odpowiedź niż u tych, którzy mieli częściową odpowiedź (19 miesięcy vs. 6 miesięcy, współczynnik ryzyka nawrotu, 0,26, 95% przedział ufności [CI], 0,10 do 0,68; P = 0,006) (rysunek 1C). Średni czas przeżycia bez leczenia wynosił 21,5 miesiąca u wszystkich 26 pacjentów, których można było ocenić, oraz (z ograniczeniem niewielkich liczb) nie różnił się istotnie między grupą pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź a grupą osób, które miały odpowiedź częściowa (odpowiednio 25 miesięcy i 18 miesięcy, P = 0,21) (rysunek 1C). Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 7”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6

Obraz przedstawia infiltrację komórek białaczki włochatokomórkowej (HCL) z szeroką, wyraźną cytoplazmą, która jest rozpoznawana przez testy morfologiczne na początku (lewa strona), ale nie po 8 tygodniach leczenia wwerurafenibem (strona prawa). Panel B pokazuje immunomodowanie CD20 z tej samej próbki biopsyjnej szpiku kostnego. Zdjęcie przedstawia w przybliżeniu 75% infiltracji komórek białaczkowych na linii podstawowej (lewa strona) i tylko kilka (.10%) resztkowych rozproszonych włochatych komórek po 8 tygodniach leczenia wemurafenibem (po prawej stronie). Panel C pokazuje stopień przeżycia wolnego od nawrotów (lewa strona) i przeżywalność bez leczenia (po prawej stronie) u pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź lub częściową odpowiedź. Znaczniki zaznaczają cenzurowane dane. Mediana czasu do odzyskania liczby płytek krwi (. 100 000 na milimetr sześcienny) wynosiła 2 tygodnie, mediana czasu do odzyskania liczby neutrofilów (.1500 na milimetr sześcienny) wynosiła 4 tygodnie, a mediana czasu do wyzdrowienia stężenia hemoglobiny (.11.0 g na decylitr) wynosiło 8 tygodni. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 5

W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych czas do wystąpienia nawrotu oceniano za pomocą funkcji skumulowanej częstości występowania, które w przypadku braku nawrotu traktowały śmierć jako konkurencyjne ryzyko. Zmianę komórek białaczki włośniczkowej we krwi obwodowej i szpiku kostnym oraz stosunek stężenia BRAF V600E do BRAF DNA typu dzikiego po 12 tygodniach oceniano za pomocą testu t dla par Studenta. Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w Dodatku Uzupełniającym.
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów na początku badania. Charakterystykę wszystkich 54 pacjentów przedstawiono w tabeli oraz w tabelach S1 i S2 w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 5”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4

Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu dermatologicznemu w punkcie wyjściowym, po miesiącu leczenia wemurafenibem, a następnie co 3 miesiące, aż do co najmniej roku po odstawieniu leku. W dwóch próbach ocena całkowitej odpowiedzi wymagała ustąpienia dowolnych cytopenii (zgodnie z kryteriami kwalifikowalności w każdym z dwóch badań), braku dowodów na obecność włochatych komórek we krwi obwodowej oraz w próbkach z biopsji szpiku kostnego oceniano za pomocą plam nieimmunologicznych i braku splenomegalii. Ocena częściowej odpowiedzi wymagała ustąpienia cytopenii, zmniejszenia splenomegii o co najmniej 50% i zmniejszenia o co najmniej 50% nacieku białaczkowego zarówno w szpiku kostnym, jak i krwi obwodowej. W dwóch próbach nawrót po całkowitej lub częściowej odpowiedzi był definiowany jako ponowne pojawienie się cytopenii przez co najmniej dwie kolejne okazje (z których pierwszą uznano za datę nawrotu).
Analizy farmakodynamiczne
Zmiany cech morfologicznych komórek białaczki podczas ekspozycji na wemurafenib i fosforylację ERK szpiku kostnego pod koniec leczenia (ocenianego przez dwóch badaczy w sposób zaślepiony) zostały ocenione jak opisano wcześniej.14,16 Obciążenie chorobą białaczki oceniano za pomocą seryjnej analizy cytometrycznej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) lub komórek jednojądrzastych szpiku kostnego. 23 DNA z PBMC zastosowano do ilościowego oznaczenia obciążenia allelu BRAF V600E przy użyciu cyfrowego testu PCR z kropelkami. Rozpuszczalny receptor alfa interleukiny 2 (IL2RA) i receptor II typu II mierzono w surowicy.24 Przeprowadzono ukierunkowaną analizę genomu w PBMC, jak opisano wcześniej.25 Dalsze szczegóły znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej cd

W przeciwnym razie Roche nie miał żadnej roli w badaniu. Zaplanowana rejestracja 28 pacjentów została zakończona w ciągu 11 miesięcy (20 maja 2012 r., Do 23 kwietnia 2013 r.) W ośmiu ośrodkach. Pacjenci otrzymywali wemurafenib doustny w dawce 960 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 8 tygodni, a jeśli nie uzyskali pełnej odpowiedzi, przez maksymalnie 16 tygodni (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym). Pierwszych 3 pacjentów otrzymywało wemurafenib przez 20 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była szybkość pełnej odpowiedzi. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi, przeżycie bez nawrotów i bezpieczeństwo. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej cd”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12

U około połowy pacjentów, których można było ocenić we włoskim badaniu, komórki te wykazywały trwałą ekspresję fosforylowanego ERK pomimo przedłużonej ciągłej ekspozycji na wemurafenib, co wydaje się korelować z większym obciążeniem resztkową białaczką i krótszym czasem przeżycia bez progresji. To odkrycie sugeruje, że u przynajmniej niektórych pacjentów komórki białaczkowe opracowują alternatywne mechanizmy reaktywowania MEK i ERK w celu ominięcia blokady BRAF. Badania in vitro przeprowadzone przez grupę włoską sugerują, że mikrośrodowisko szpiku kostnego może przeciwstawiać się defosforylacji i apoptozie wywołanej wemurafenibem16. Zaproponowano38, że gdy komórki owłosione przechodzą przez bogatą w witronektynę maskę śledzionową, otrzymują one sygnały proapoptotyczne, w których pośredniczy witronektyna, są stransdukowane przez aktywację kinazy p38 i Jun-N terminalnej (JNK), ale są przezwyciężane przez współistniejące sygnały antyapoptotyczne z konstytutywnej aktywacji MEK i ERK. Stwierdziliśmy, że wcześniejsza splenektomia wydaje się być związana z krótszym czasem odpowiedzi. W związku z tym brak recyrkulacji owłosionej komórki przez śledzionę, prowadzący do ciągłego naprowadzania do ochronnego mikrośrodowiska szpiku kostnego, może sprzyjać utrzymywaniu się fosforylacji ERK w komórkach białaczkowych pod koniec leczenia – cecha, która jest prawdopodobnie powiązana z krótszy czas odpowiedzi. Ponadto, dwie aktywujące mutacje KRAS rozwinęły się u jednego pacjenta w amerykańskim badaniu, u którego wystąpił nawrót, który prawdopodobnie przyczynił się do progresji choroby podczas ponownego leczenia wemurafenibem. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12”