Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 7

Wśród 10 pacjentów, którzy otrzymywali wemurafenib w dawce dwa razy na dobę 480 mg przez ponad 4 tygodnie, wskaźniki odpowiedzi całkowitej (40%) i odpowiedzi częściowej (60%) były podobne do tych obserwowanych u pacjentów, którzy otrzymali standardową dawkę. W nieplanowanych analizach eksploracyjnych w dwóch badaniach, czas trwania leczenia wydaje się nie mieć wpływu na rodzaj odpowiedzi (patrz Dodatek dodatkowy). Ponadto, wskaźnik całkowitej odpowiedzi nie był związany ze stanem w odniesieniu do wcześniejszej splenektomii, obciążeniem chorobami szpiku kostnego, opornością choroby na ostatnie leczenie lub liczbą wcześniejszych terapii (tabele S1 i S2 w dodatkowym dodatku, oraz dane nie pokazane).
Czas reakcji
We włoskim badaniu mediana obserwacji 25 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, wynosiła 23 miesiące (zakres od 7 do 28) po ostatniej dawce wemurafenibu. Średni czas przeżycia bez nawrotów wynosił 9 miesięcy; czas przeżycia bez nawrotów był znacznie dłuższy u pacjentów, którzy mieli całkowitą odpowiedź niż u tych, którzy mieli częściową odpowiedź (19 miesięcy vs. 6 miesięcy, współczynnik ryzyka nawrotu, 0,26, 95% przedział ufności [CI], 0,10 do 0,68; P = 0,006) (rysunek 1C). Średni czas przeżycia bez leczenia wynosił 21,5 miesiąca u wszystkich 26 pacjentów, których można było ocenić, oraz (z ograniczeniem niewielkich liczb) nie różnił się istotnie między grupą pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź a grupą osób, które miały odpowiedź częściowa (odpowiednio 25 miesięcy i 18 miesięcy, P = 0,21) (rysunek 1C). Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 7”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6

Obraz przedstawia infiltrację komórek białaczki włochatokomórkowej (HCL) z szeroką, wyraźną cytoplazmą, która jest rozpoznawana przez testy morfologiczne na początku (lewa strona), ale nie po 8 tygodniach leczenia wwerurafenibem (strona prawa). Panel B pokazuje immunomodowanie CD20 z tej samej próbki biopsyjnej szpiku kostnego. Zdjęcie przedstawia w przybliżeniu 75% infiltracji komórek białaczkowych na linii podstawowej (lewa strona) i tylko kilka (.10%) resztkowych rozproszonych włochatych komórek po 8 tygodniach leczenia wemurafenibem (po prawej stronie). Panel C pokazuje stopień przeżycia wolnego od nawrotów (lewa strona) i przeżywalność bez leczenia (po prawej stronie) u pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź lub częściową odpowiedź. Znaczniki zaznaczają cenzurowane dane. Mediana czasu do odzyskania liczby płytek krwi (. 100 000 na milimetr sześcienny) wynosiła 2 tygodnie, mediana czasu do odzyskania liczby neutrofilów (.1500 na milimetr sześcienny) wynosiła 4 tygodnie, a mediana czasu do wyzdrowienia stężenia hemoglobiny (.11.0 g na decylitr) wynosiło 8 tygodni. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 6”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 5

W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych czas do wystąpienia nawrotu oceniano za pomocą funkcji skumulowanej częstości występowania, które w przypadku braku nawrotu traktowały śmierć jako konkurencyjne ryzyko. Zmianę komórek białaczki włośniczkowej we krwi obwodowej i szpiku kostnym oraz stosunek stężenia BRAF V600E do BRAF DNA typu dzikiego po 12 tygodniach oceniano za pomocą testu t dla par Studenta. Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w Dodatku Uzupełniającym.
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów na początku badania. Charakterystykę wszystkich 54 pacjentów przedstawiono w tabeli oraz w tabelach S1 i S2 w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 5”

Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4

Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu dermatologicznemu w punkcie wyjściowym, po miesiącu leczenia wemurafenibem, a następnie co 3 miesiące, aż do co najmniej roku po odstawieniu leku. W dwóch próbach ocena całkowitej odpowiedzi wymagała ustąpienia dowolnych cytopenii (zgodnie z kryteriami kwalifikowalności w każdym z dwóch badań), braku dowodów na obecność włochatych komórek we krwi obwodowej oraz w próbkach z biopsji szpiku kostnego oceniano za pomocą plam nieimmunologicznych i braku splenomegalii. Ocena częściowej odpowiedzi wymagała ustąpienia cytopenii, zmniejszenia splenomegii o co najmniej 50% i zmniejszenia o co najmniej 50% nacieku białaczkowego zarówno w szpiku kostnym, jak i krwi obwodowej. W dwóch próbach nawrót po całkowitej lub częściowej odpowiedzi był definiowany jako ponowne pojawienie się cytopenii przez co najmniej dwie kolejne okazje (z których pierwszą uznano za datę nawrotu).
Analizy farmakodynamiczne
Zmiany cech morfologicznych komórek białaczki podczas ekspozycji na wemurafenib i fosforylację ERK szpiku kostnego pod koniec leczenia (ocenianego przez dwóch badaczy w sposób zaślepiony) zostały ocenione jak opisano wcześniej.14,16 Obciążenie chorobą białaczki oceniano za pomocą seryjnej analizy cytometrycznej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) lub komórek jednojądrzastych szpiku kostnego. 23 DNA z PBMC zastosowano do ilościowego oznaczenia obciążenia allelu BRAF V600E przy użyciu cyfrowego testu PCR z kropelkami. Rozpuszczalny receptor alfa interleukiny 2 (IL2RA) i receptor II typu II mierzono w surowicy.24 Przeprowadzono ukierunkowaną analizę genomu w PBMC, jak opisano wcześniej.25 Dalsze szczegóły znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej czesc 4”