Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej

BRAF V600E jest genetycznym uszkodzeniem leukemii owłosionej. Oceniliśmy bezpieczeństwo i aktywność doustnego wemurafenibu inhibitora BRAF u pacjentów z białaczką włochatokomórkową, u których wystąpił nawrót po leczeniu analogiem purynowym lub u których choroba była oporna na analogi puryn. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 2, jednogrupowe, wieloośrodkowe badania wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy dziennie) – jeden we Włoszech i jeden w Stanach Zjednoczonych. Terapię podawano mediana 16 tygodni w badaniu włoskim i 18 tygodni w badaniu USA. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik całkowitej odpowiedzi (w badaniu włoskim) i ogólny wskaźnik odpowiedzi (w badaniu z USA). Rekrutacja została zakończona (28 pacjentów) w badaniu włoskim w kwietniu 2013 r. I jest nadal otwarta (26 z 36 planowanych pacjentów) w amerykańskim badaniu. Continue reading „Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 7

Analiza post hoc danych z tego badania wykazała, że śmiertelność może być niższa, gdy terapia CPAP wiąże się z wczesną i istotną redukcją AHI (do <15 zdarzeń na godzinę po 3 miesiącach) .10 Jednak w naszym badaniu, adaptacyjne serwo- wentylacja nie wykazała korzyści w odniesieniu do punktów końcowych układu sercowo-naczyniowego, pomimo skutecznej kontroli oddychania zaburzonego snu. Wczesne i utrzymujące się zwiększenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych obserwowane w grupie adaptacyjnej serwo-wentylacji w tym badaniu było nieoczekiwane, a patofizjologiczne cechy tego efektu wymagają wyjaśnienia. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że centralny bezdech senny może być mechanizmem kompensacyjnym u pacjentów z niewydolnością serca, jak zasugerowano wcześniej.19 Potencjalnie korzystne skutki centralnego bezdechu sennego, w szczególności oddychania Cheyne-Stokesa, u pacjentów z niewydolnością serca, które mogą być złagodzone przez adaptacyjną serwo-wentylację obejmują spoczynkowe mięśnie oddechowe, osłabienie nadmiernej aktywności układu współczulnego, unikanie kwasicy hiperkapnicznej, związane z hiperwentylacją wzrosty objętości płuc wydechu końcowego i samoistne pozytywne ciśnienie w drogach oddechowych. 19 Zmniejszenie tego kompensacyjnego, adaptacyjnego układu oddechowego adaptacyjna serwo-wentylacja może być szkodliwa u pacjentów z niewydolnością serca, jak sugeruje analiza podgrupy, która wykazała pozytywny związek między proporcją oddychania Cheyne-Stokesa a niekorzystnym wpływem adaptacyjnej serwo wentylacji na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że zastosowanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych może upośledzać czynność serca u przynajmniej niektórych pacjentów z niewydolnością serca. Wiele badań udowodniło zmniejszoną pojemność minutową serca i objętość udaru podczas pozytywnej terapii ciśnieniem w drogach oddechowych, szczególnie gdy ciśnienie w klatce płucnej i kapilarnej jest niskie.20-23 Jednakże, hemodynamiczne działanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych wydaje się być neutralne lub korzystne u pacjentów z niewydolność serca i wysokie naciski klinowe.20-22,24 Nawet w przypadku pacjentów z ciężką dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa lewej komory, .35%), krótkoterminowe leczenie z zastosowaniem dwupłaszczyznowej pozytywnej terapii ciśnieniem w drogach oddechowych znacznie polepszyło wydajność lewej komory. 25 Ponadto, nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem podczas krótkotrwałego stosowania dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych u pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca. Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 7”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 6

Nie było jednak istotnej różnicy między obiema grupami w odniesieniu do któregokolwiek z tych punktów końcowych. Śmiertelność z wszystkich przyczyn i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były wyższe w grupie z adaptacyjną serwo wentylacją niż w grupie kontrolnej. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła odpowiednio 34,8% i 29,3% (współczynnik ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, 1,28, 95% CI, 1,06 do 1,55, P = 0,01), a śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosiła odpowiednio 29,9% i 24,0% (współczynnik ryzyka z przyczyn sercowo-naczyniowych: 1,34; 95% CI, 1,09 do 1,65; P = 0,006) (ryc. 2B i 2C). Podobne wyniki zanotowano w analizach wrażliwości śmiertelności ogólnej i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (tabele S5 i S6 oraz ryc. S1 w dodatku uzupełniającym).
Analizy podgrup
Analizy podgrup przeprowadzono dla pierwszorzędowego punktu końcowego i dla śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 6”

Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 5

Informacje dotyczące wycofania pacjenta, działań następczych i postępowania z brakującymi danymi podano w Dodatku Uzupełniającym. Tabela zawiera szczegółowe dane demograficzne i kliniczne pacjentów z dwóch grup badanych w punkcie wyjściowym; kraje rejestracji są wymienione w tabeli S1 w dodatkowym dodatku. Nie było znaczących różnic w wyjściowej charakterystyce między grupą kontrolną a adaptacyjną grupą serwo-wentylacji, z wyjątkiem częstości stosowania leków antyarytmicznych, która była wyższa w grupie z adaptacyjną serow wentylacją niż w grupie kontrolnej (P = 0,005) ( Tabela 1). Charakterystykę oddechową na linii podstawowej przedstawiono w Tabeli 2. Interwencja badawcza i działania następcze
Mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy (zakres od 0 do 80). W każdym punkcie czasowym ocenialiśmy wartości mediany ciśnienia dodatniego w drogach oddechowych, a następnie obliczyliśmy średnią wartości mediany (tj. Średnie wartości mediany). Continue reading „Adaptacyjna wentylacja serwomechaniczna w centralnym bezdechu podczas skurczowej niewydolności serca ad 5”