Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6

Porównano rozkłady przeżycia z użyciem testu log-rank. Nasza poprzednia obserwacja poprawy wyników u pacjentów, u których glejaki niosły mutację IDH116 została potwierdzona w tym większym zbiorze danych i rozszerzona o takich pacjentów z mutacjami w IDH2. Pacjenci z glejakiem niosącym mutację IDH1 lub IDH2 mieli medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 31 miesięcy, co było istotnie dłuższe niż 15-miesięczne przeżycie u pacjentów z IDH1 typu dzikiego (P = 0,002 w teście log-rank) (Figura 3A ). Mutacje genów IDH były również związane z lepszym wynikiem u pacjentów z gwiaździakami anaplastycznymi; mediana całkowitego przeżycia wyniosła 65 miesięcy dla pacjentów z mutacjami i 20 miesięcy dla osób bez mutacji (P <0,001 w teście log-rank) (Figura 3B). Różnicowych analiz przeżycia nie można było przeprowadzić u pacjentów z rozlanym gwiaździakiem, oligodendrogliomem lub anaplastycznym oligodendrogliomem, ponieważ było zbyt mało guzów tego typu bez mutacji genu IDH. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5

Analiza sekwencji zidentyfikowała mutacje IDH1 zarówno w guzach niskiego, jak i wysokiego stopnia we wszystkich siedmiu przypadkach (Tabela i Fig. 2 w Dodatku Uzupełniającym). Wyniki te pokazują, że zmiany IDH1 w nowotworach o wysokim stopniu złośliwości pochodzą z wcześniejszych zmian. Przeanalizowaliśmy również gwiaździaki rozlane, oligodendrogliomy, anaplastyczne oligodendrogliomy, gwiaździaki anaplastyczne i podgrupę glejaków pod kątem mutacji w TP53 i PTEN, amplifikację EGFR, delecję CDKN2A-CDKN2B i straty alleliczne p i 19q (tabela 1). Mutacje TP53 występowały częściej w gwiaździakach rozproszonych (74%), gwiaździakach anaplastycznych (65%) i wtórnych glejakach (62%) niż w przypadku oligodendrygramów (16%) lub anaplastycznych oligodendrogenów (9%) (p <0,001 dla wszystkich porównań Fishera). Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 5”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach czesc 4

Pokazano kodony 130 do 134 IDH1 i 170 do 174 IDH2. Panel B pokazuje liczbę i częstotliwość mutacji IDH1 i IDH2 w glejakach i innych typach nowotworów. Cyfry rzymskie w nawiasach to klasy nowotworów, zgodnie z histopatologicznymi i klinicznymi kryteriami ustalonymi przez Światową Organizację Zdrowia. CNS oznacza centralny układ nerwowy. Analiza sekwencji IDH1 w próbkach guza 939 ujawniła 161 mutacji somatycznych w reszcie R132, w tym R132H (142 guzy), R132C (7 guzów), R132S (4 guzy), R132L (7 guzów) i R132G (1 guz) (Figura 1A oraz Rys. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach czesc 4”

Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach cd

Klony genów IDH1 i IDH2 typu dzikiego otrzymano z Origene, a mutacje wprowadzono standardowymi metodami. Komórki zebrano 48 godzin po transfekcji, poddano odwirowaniu przy 1000 xg przez 10 minut w 4 ° C, przemyto jednokrotnie zimnym roztworem soli buforowanym fosforanem i poddano lizie w buforze zawierającym 0,1% Triton X-100. Następnie zostały one rozbite przez ultradźwięki i odwirowane przy 12 000 x g przez 30 minut. Supernatanty wykorzystano do pomiaru aktywności IDH. Poziom ekspresji dzikiego typu i zmutowanych białek IDH określono metodą Western blotting z użyciem przeciwciała przeciw FLAG, polipeptydową znacznikiem białkowym. Continue reading „Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach cd”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5

Podejście to najlepiej spełniało nasze kryterium najniższego średniego błędu absolutnego, ale zostało również wybrane, gdyby kryterium było najniższym średnim kwadratem błędu. Chociaż może być nieco zaskakujące, że zwykła regresja metodą najmniejszych kwadratów byłaby najlepsza w zależności od średniego błędu absolutnego, po części wydaje się, że minimalizacja błędu kwadratu w przewidywaniu pierwiastka kwadratowego dawki skutecznie minimalizuje średnią absolutny błąd. Ta silna wydajność zwykłej regresji metodą najmniejszych kwadratów była przypadkowa, ponieważ przyniosła prostszy i łatwiejszy do zrozumienia model niż wiele z bardziej złożonych metod modelowania, z których korzystaliśmy. Ponieważ wynikowy algorytm dawki oblicza pierwiastek kwadratowy z tygodniowej dawki, wynik musi być podniesiony do kwadratu, aby obliczyć tygodniową dawkę. Algorytm ten jest dostępny na stronie www.warfarindosing.org oraz jako skoroszyt programu Microsoft Excel (patrz Dodatek Dodatek 2 i Rozdział 6 w Dodatku Dodatkowym 1). Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 5”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi czesc 4

Model kliniczny został zbudowany przy użyciu tych samych metod, co model farmakogenetyczny, ale bez uwzględnienia zmiennych genetycznych. Poniższa ocena znaczenia klinicznego opiera się na tym zbiorze danych walidacyjnych, chyba że podano inaczej. Średni błąd bezwzględny i współczynnik determinacji (R2) w zestawie danych walidacyjnych były naszymi wcześniej określonymi wskaźnikami do oceny modeli farmakogenetycznych, klinicznych i ustalonych. Te modele zostały wybrane przed obliczeniem metryk; w związku z tym nie było wielokrotnych porównań. Oceniliśmy potencjalną wartość kliniczną każdego algorytmu, obliczając odsetek pacjentów, u których przewidywana dawka warfaryny była w granicach 20% rzeczywistej stabilnej dawki terapeutycznej. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi czesc 4”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi cd

Próbki DNA, które zostały użyte do kontroli jakości, zostały genotypowane dla dwóch polimorfizmów w CYP2C9 (* 2 = rs1799853 i * 3 = rs1057910) i siedmiu SNP w VKORC1 (-1639 G . A = rs9923231, 1173 C . T = rs9934438, 497 T . G = rs2884737, 1542 G . C = rs8050894, 3730 G . Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi cd”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad

Opracowaliśmy algorytm farmakogenetycznej dawki warfaryny z wykorzystaniem dużego i różnorodnego zestawu danych, który zawierał dane od pacjentów w ośrodkach na całym świecie i wykorzystał go do określenia retrospektywnie, czy zalecenia dawkowania oparte na tym algorytmie były znacznie lepsze niż te, które zostały oparte na algorytmie, który wykorzystywał jedynie zmienne kliniczne lub te, które opierały się na strategii ustalania dawki. Metody
Gromadzenie danych i kohorty do badań
Międzynarodowe konsorcjum Warfarin Pharmacogenetics obejmuje 21 grup badawczych z 9 krajów i 4 kontynentów. Grupy badawcze wniosły dane kliniczne i genetyczne dla łącznie 5700 pacjentów leczonych warfaryną. Dane te zostały poddane kuracji (tj. Zebrane, sformatowane i poddane kontroli jakości) przez pracowników z bazy wiedzy o farmakogenetyce i farmakologii (PharmGKB, www.pharmgkb.org) oraz członków konsorcjum. Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad”

Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi

Zmienność genetyczna u pacjentów odgrywa ważną rolę w określaniu dawki warfaryny, którą należy stosować po rozpoczęciu doustnej antykoagulacji, ale praktyczne metody wykorzystania informacji genetycznej nie zostały ocenione w zróżnicowanej i dużej populacji. Opracowaliśmy i wykorzystaliśmy algorytm do oszacowania odpowiedniej dawki warfaryny, która opiera się na danych klinicznych i genetycznych z szerokiej populacji. Metody
Dane kliniczne i genetyczne pochodzące od 4043 pacjentów zostały wykorzystane do stworzenia algorytmu dawki opartego wyłącznie na zmiennych klinicznych i algorytmie, w którym informacja genetyczna została dodana do zmiennych klinicznych. W kohorcie walidacyjnej 1009 osób oceniliśmy potencjalną wartość kliniczną każdego algorytmu, obliczając odsetek pacjentów, u których przewidywana dawka warfaryny była w granicach 20% rzeczywistej stabilnej dawki terapeutycznej; ocenialiśmy również inne istotne klinicznie wskaźniki.
Wyniki
W kohorcie walidacyjnej algorytm farmakogenetyczny dokładnie zidentyfikował większy odsetek pacjentów, którzy wymagali 21 mg warfaryny lub mniej na tydzień, oraz tych, którzy wymagali 49 mg lub więcej tygodniowo, aby osiągnąć docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany niż algorytm kliniczny (49,4%). Continue reading „Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi”

Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad

Wdrażane jest to poprzez łączenie istniejących baz danych i tworzenie nowej bazy wyników w National Library of Medicine (NLM). Po pierwsze, zapisy rejestracyjne ClinicalTrials.gov dla prób leków i urządzeń regulowanych przez FDA będą powiązane z istniejącymi informacjami o wynikach dostępnymi na stronach internetowych FDA, NLM i NIH. Przykłady obejmują etykiety leków elektronicznych, porady FDA dotyczące zdrowia publicznego i pakiety zatwierdzania leków, a także recenzowane publikacje indeksowane w Medline. Wczesne wersje tych linków działają teraz na ClinicalTrials.gov. Po drugie, NLM stworzyło bazę danych podstawowych wyników , aby zebrać elementy danych określone przez prawo i wyświetlić je na ClinicalTrials.gov. Continue reading „Postęp i braki w rejestrowaniu badań klinicznych ad”