Oszacowanie dawki warfaryny z danymi klinicznymi i farmakogenetycznymi ad 8

Są to pacjenci, u których przedawkowanie lub przedawkowanie może mieć niekorzystne następstwa kliniczne. Pacjenci, którzy wymagają podawania dawek pośrednich, prawdopodobnie osiągną niewielkie korzyści z zastosowania algorytmu farmakogenetycznego. Nasza analiza nie odnosi się do kwestii, czy dokładna dawka początkowa warfaryny przekłada się na poprawę klinicznych punktów końcowych, takich jak skrócenie czasu potrzebnego do uzyskania stabilnego terapeutycznego INR, mniej INR, które są poza zasięgiem i zmniejszenie częstości występowania krwawienie lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Jednak nasze badanie stanowi ważną podstawę dla prospektywnej próby i sugeruje, że takie badanie powinno być zasilane, aby wykryć korzyści z włączenia informacji farmakogenetycznej do algorytmu dawki dla pacjentów, którzy wymagają wysokich lub niskich dawek – podgrupy w naszym badaniu, dla których oszacowanie dawki w oparciu o algorytm farmakogenetyczny różniły się znacznie od algorytmu klinicznego.
Wizualna kontrola wykresu przewidywania dawki farmakogenetycznej w porównaniu z rzeczywistą dawką warfaryny (sekcja 8 w dodatkowym dodatku 1) sugeruje, że algorytm farmakogenetyczny działał mniej przewidywalnie u pacjentów, którzy wymagali bardzo dużych dawek warfaryny (> 70 mg na tydzień). Wspólne markery genetyczne badane w naszym badaniu głównie tłumaczą zwiększoną wrażliwość na warfarynę, a nie zwiększoną oporność. Mutacje VKORC1 wiążą się z opornością na warfarynę, ale mutacje te są rzadkie, z wyjątkiem etiopskich i niektórych społeczności żydowskich.19,25-28 Odkrycie dodatkowych genów (np. W ramach badań asocjacji genomewidu) może identyfikować dodatkowe warianty genetyczne, które mogą poprawić przewidywalność u pacjentów wymagających dużych dawek warfaryny.
Nasze badanie ma inne ograniczenia. Po pierwsze, nie mieliśmy wystarczających danych w 21 grupach badawczych, aby uwzględnić potencjalnie ważne czynniki, takie jak palenie tytoniu, spożycie witaminy K lub spożycie alkoholu, a także inne czynniki genetyczne (np. Cytochrom P450, rodzina 4, podrodzina F, polipeptyd 2 [CYP4F2], apolipoproteina E [ApoE] lub gamma-glutamylokarboksylaza [GGCX]) 4,5,16,17,29-31 lub czynniki środowiskowe32, które mogą pomóc w przewidywaniu stabilnej terapeutycznej dawki warfaryny. Jednak odsetek zmienności dawki u pacjentów, który jest wyjaśniony w naszym modelu, jest podobny do tego w innych opublikowanych modelach, więc wpływ tych zmiennych jest prawdopodobnie niewielki. Po drugie, nie mieliśmy żadnych informacji o zdarzeniach niepożądanych, które mogły wystąpić przed osiągnięciem stabilnej antykoagulacji; nasz zestaw danych dostarczył tylko ostateczne stabilne dawki terapeutyczne. Po trzecie, różne miejsca genotypowały różne podgrupy SNP VKORC1, co wymagało od nas przypisywania brakującym genotypom niektórych pacjentów. Nasza strategia imputacji, która opiera się na nierównowadze sprzężeń w VKORC1, jest ogólnie wiarygodna (patrz sekcja 4 w dodatkowym dodatku 1), 11, ale mogła wprowadzić pewien błąd; jednak błąd prawdopodobnie doprowadziłby do niedoszacowania korzyści płynących z dodawania informacji genetycznej. Ograniczono również nasz algorytm do pacjentów, u których docelowy INR wynosił od 2 do 3, więc nie zapewnia wyraźnych wskazówek dotyczących dawkowania w celu uzyskania INR poza tym zakresem. Populacja uwzględniona w tym badaniu reprezentuje typową populację, która jest leczona warfaryną – a mianowicie osoby starsze Tylko 6% kohorty było młodsze niż 40 lat; w związku z tym potrzebne są dodatkowe badania dotyczące stosowania tych algorytmów u dzieci i młodszych dorosłych.
Podsumowując, korzystając z danych pochodzących od dużej i zróżnicowanej kohorty pacjentów, opracowaliśmy algorytm farmakogenetyczny dla warfaryny, który wykorzystuje genotypy z dwóch genów (VKORC1 i CYP2C9) oraz zmienne kliniczne do przewidywania stabilnej dawki terapeutycznej. Ten farmakogenetyczny algorytm przewiduje stabilną terapeutyczną dawkę warfaryny lepiej niż podejście oparte na ustalonej dawce i jest lepszy niż kliniczny algorytm zbudowany z tego samego dużego zestawu danych. Dzięki zastosowaniu tego algorytmu i definicji idealnej szacowanej dawki jako dawki, która różni się o nie więcej niż 20% od stabilnej dawki, algorytm farmakogenetyczny wytworzył znacznie lepsze oszacowania dawki, przy czym największą korzyść zaobserwowano u pacjentów wymagających ostatecznie 21 mg lub mniej warfaryny na tydzień i tych wymagających 49 mg lub więcej na tydzień. Algorytm farmakogenetyczny zapewnia zatem solidną podstawę do prospektywnego badania klinicznego skuteczności szacowanego genetycznie oszacowania dawki u pacjentów wymagających warfaryny.
[hasła pokrewne: ginekolog po angielsku, szczepienie przeciwko żółtaczce, Warszawa szczepienie przeciwko żółtaczce ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog po angielsku koncentracja życia wokół picia przykłady szczepienie przeciwko żółtaczce