Mutacje K-ras i Cetuximab w raku jelita grubego

Karapetis i in. (Wydanie 23 października) badali mutacje K-ras za pomocą bezpośredniego sekwencjonowania produktów reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Wykrycie mutacji o niskiej częstości występowania za pomocą bezpośredniego sekwencjonowania jest problematyczne.2 Bardzo czułe techniki, w tym system immunoreagulacji oporności amplifikacji (ARMS) z techniką PCR w czasie rzeczywistym Scorpions (DxS) i sekwencją wzbogaconą mutacją, 3 są już dostępne . Porównaliśmy bezpośrednie sekwencjonowanie z sekwencjonowaniem wzbogaconym mutacją w 90 raku jelita grubego. Częstość występowania nowotworów niosących mutacje K-ras wynosiła 40% za pomocą bezpośredniego sekwencjonowania i 55% za pomocą sekwencjonowania wzbogaconego mutacją. Tak więc wykryliśmy mutacje w mniejszych klonach w około 15% przypadków raka jelita grubego.
Antonio Marchetti, MD
University Foundation, 66013 Chieti, Włochy
to
Giampietro Gasparini, MD
San Filippo Neri Hospital, 00135 Rzym, Włochy
3 Referencje1. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. Mutacje K-ras i korzyści z cetuksymabu w zaawansowanym raku jelita grubego. N Engl J Med 2008; 359: 1757-1765
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Vogelstein B, Kinzler KW. Cyfrowa reakcja PCR. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 9236-9241
Crossref Web of Science Medline
3. Gormally E, Vineis P, Matullo G, i in. Mutacje TP53 i KRAS2 w DNA osocza zdrowych osobników i późniejsze wystąpienie raka: badanie prospektywne. Cancer Res 2006; 66: 6871-6876
Crossref Web of Science Medline
Karapetis i in. analizował mutacje K-ras tylko w kodonach 12 i 13 i nie uwzględniał mutacji w kodonie 61 ani w innych dominujących członach rodziny genu ras (H-ras i N-ras). Wysoki stopień homologii sekwencji pomiędzy trzema genami, wraz z podobną zdolnością zmutowanych postaci do transformacji komórek, zapewnia poparcie dla koncepcji, że wszystkie białka ras mają podobną rolę w onkogenezie.1,2
Przeanalizowaliśmy 572 próbek raka okrężnicy zatopionych w parafinie pod kątem mutacji w kodonach 12, 13 i 61 genów K-ras, N-ras i H-ras, i stwierdziliśmy, że 11% mutacji ras nie zostałoby przeoczonych, gdyby analizowano tylko kodony 12 i 13 genu K-ras. Nie wykryto mutacji w genie H-ras. Zalecamy, aby testy mutacji ras w raku okrężnicy i odbytnicy obejmowały geny N-ras i K-ras obejmujące kodon 61 oraz kodony 12 i 13.
Maher Albitar, MD
Chenhsiung Yeh, Ph.D.
Wanlong Ma, MS
Quest Diagnostics Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA 92690
maher.x. com
Dr Albitar, dr Yeh i pani Ma donoszą, że są pracownikami Quest Diagnostics Nichols Institute, firmy diagnostycznej, która oferuje badania mutacji ras. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. Rodriguez-Viciana P, Tetsu O, Oda K, Okada J, Rauen K., McCormick F. Cele rakowe w szlaku Rasa. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005; 70: 461-467
Crossref Medline
2. Umanoff H, Edelmann W, Pellicer A, Kucherlapati R. Mysi gen N-ras nie jest niezbędny do wzrostu i rozwoju. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1709-1713
Crossref Web of Science Medline
Karapetis i in donoszą, że korzyści wynikające z monoterapii cetuksymabem w opornym na chemioterapię zaawansowanym raku jelita grubego są ograniczone do pacjentów z guzami typu K-ras typu dzikiego. Jednak tylko 13% pacjentów ze stanem K-ras typu dzikiego w grupie otrzymującej cetuksymab w monoterapii i 40% pacjentów ze stanem K-ras typu dzikiego u naszej serii pacjentów, którzy otrzymywali cetuksymab z irynotekanem1, reagowało na cetuksymab. Dlatego możliwe jest, że obecne są inne, mniej częste mutacje konstytutywnie aktywujące szlak ras-erk.
Wśród 79 nowotworów jelita grubego o statusie dzikiego typu K-ras, Di Nicolantonio i wsp.2 znaleźli mutacje 11B typu Raf (BRAF) (14%); żaden z 11 guzów z tymi mutacjami nie wykazywał odpowiedzi na cetuksymab. W naszej serii mutacje BRAF znaleziono w 16 z 136 raków jelita grubego z genami K-ras typu dzikiego (12%); 15 z tych nowotworów nie miało odpowiedzi na cetuksymab, a pacjenci mieli względnie krótkie medianowe wydłużenie bez progresji i całkowite przeżycie (P <0,001). Ponadto, stwierdziliśmy mutacje N-ras w 5 na 108 nowotworów ze stanem dzikiego typu K-ras (5%); żaden z tych nowotworów nie wykazywał odpowiedzi na cetuksymab. Ponieważ mutacje K-ras, BRAF i N-ras wzajemnie się wykluczają, te mutacje BRAF i N-ras mogłyby wyjaśnić brak odpowiedzi u dodatkowych 17% pacjentów z guzami jelita grubego typu K-ras, którzy byli leczeni cetuksymab.
Wendy De Roock, MD
Szpital uniwersytecki Gasthuisberg, 3000 Leuven, Belgia
Diether Lambrechts, Ph.D.
Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology, 3000 Leuven, Belgia
Sabine Tejpar, MD, Ph.D.
Szpital uniwersytecki Gasthuisberg, 3000 Leuven, Belgia
sabina. być
Dr Tejpar donosi o otrzymywaniu funduszy badawczych od Merck Serono; i dr De Roock, otrzymujący wsparcie finansowe z Instytutu Wspierania Innowacji poprzez Naukę i Technologię we Flandrii. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, i in. Stan dzikiego typu KRAS przewiduje przeżycie i jest związany z wczesną odpowiedzią radiologiczną w przerzutowym raku jelita grubego leczonego cetuksymabem. Ann Oncol 2008; 19: 508-515
Crossref Web of Science Medline
2. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, i in. BRAF typu dzikiego jest wymagany do odpowiedzi na panitumumab lub cetuksymab w przerzutowym raku jelita grubego. J Clin Oncol 2008; 26: 5705-5712
Crossref Web of Science Medline
Wyniki badania Karapetisa i wsp. postawić pytanie, czy różne mutacje K-ras w kodonach 12 i 13 korelują z przeżywalnością całkowitą i wolną od progresji u pacjentów leczonych tylko najlepszą opieką wspomagającą. Odnotowano, że różne mutacje K-ras w kodonach 12 i 13 są związane ze zmniejszeniem całkowitego czasu przeżycia i nawrotu nowotworu1,2; te skojarzenia można wytłumaczyć faktem, że aktywność guanozyno-trifosfatazowa (GTPazy) mutacji w kodonie K-ras 12 z substytucją waliny na glicynę (G12V) jest jedną czwartą, że kwasu asparaginowego dla glicyny (G12D) i jedną dziesiątą rasę typu dzikiego. Ponadto powinowactwo guanozyno-trifosforanowego analogu S -guanylylimidodifosforanu do wiązania z G12D wydaje się być zmniejszone o współczynnik ośmiu w porównaniu z jego powinowactwem do wiązania z G12V lub rasą typu dzikiego. 3.4 Karapetis i wsp. może pomóc rozwiązać ten problem przez zapewnienie krzywych przeżycia zgodnie z różnymi mutacjami w kodonach 12 i 13.
Thomas Winder, MD
Academic Teaching Hospital Feldkirch, A-6800 Feldkirch, Austria
Tomasz. w
Werner Scheithauer, MD
Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, 1090 Wiedeń, Austria
Alois La
[więcej w: klinika plastyczna warszawa, zdjęcie panoramiczne zębów, dentysta dąbrowa górnicza ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta dąbrowa górnicza klinika plastyczna warszawa zdjęcie panoramiczne zębów