Mutacje IDH1 i IDH2 w Glejakach ad 6

Porównano rozkłady przeżycia z użyciem testu log-rank. Nasza poprzednia obserwacja poprawy wyników u pacjentów, u których glejaki niosły mutację IDH116 została potwierdzona w tym większym zbiorze danych i rozszerzona o takich pacjentów z mutacjami w IDH2. Pacjenci z glejakiem niosącym mutację IDH1 lub IDH2 mieli medianę całkowitego przeżycia wynoszącą 31 miesięcy, co było istotnie dłuższe niż 15-miesięczne przeżycie u pacjentów z IDH1 typu dzikiego (P = 0,002 w teście log-rank) (Figura 3A ). Mutacje genów IDH były również związane z lepszym wynikiem u pacjentów z gwiaździakami anaplastycznymi; mediana całkowitego przeżycia wyniosła 65 miesięcy dla pacjentów z mutacjami i 20 miesięcy dla osób bez mutacji (P <0,001 w teście log-rank) (Figura 3B). Różnicowych analiz przeżycia nie można było przeprowadzić u pacjentów z rozlanym gwiaździakiem, oligodendrogliomem lub anaplastycznym oligodendrogliomem, ponieważ było zbyt mało guzów tego typu bez mutacji genu IDH.
Dyskusja
Nasze odkrycia implikują mutacje w genach dehydrogenazy izocytrobianowej zależnej od NADP +, IDH1 i IDH2, w patogenezie złośliwych glejaków. Glejaki z mutacjami IDH różniły się klinicznie i genetycznie od glejaków z genami IDH typu dzikiego. Warto zauważyć, że dwa podtypy glejaków stopnia II lub III WHO (gwiaździaki i oligodendrogliomy) często niosły mutacje IDH, ale nie inne zmiany genetyczne, które można wykryć stosunkowo wcześnie podczas progresji glejaków. To odkrycie sugeruje, że mutacje IDH pojawiają się we wczesnej fazie rozwoju glejaka z komórki macierzystej, która może prowadzić zarówno do astrocytów, jak i oligodendrocytów. Identyfikacja mutacji IDH1 w 10 na 10 oligonukleotydach i anaplastycznych oligo-guzach, guzach z cechami morfologicznymi obu typów komórek, potwierdza to przypuszczenie.
Mutacje w IDH1 lub IDH2 nie zostały zidentyfikowane w żadnych gwiaździakach pilocytarnych stopnia I wg WHO, wskazując, że guzy te powstają w wyniku innego mechanizmu. Wniosek ten jest zgodny z obserwacjami klinicznymi, że gwiaździaki pilocytarne rzadko, jeśli w ogóle, przechodzą złośliwą transformację2, a najnowsze dane wskazują, że duplikacja w 7q34 wytwarzająca gen fuzyjny BRAF występuje często w gwiaździakach pilocytarnych, ale nie w glejakach wyższych klas.22
W każdej z testowanych mutacji wyeliminowano aktywność enzymatyczną białek IDH. Poprzednie badanie wykazało, że substytucja glutaminianem in vitro dla argininy w pozycji 132 IDH1 (zmiana nie obserwowana u pacjentów) skutkowała katalitycznie nieaktywnym enzymem.23 Chociaż nasze wyniki demonstrują wpływ mutacji na funkcję białka IDH1, nie muszą oznaczać, że mutacje są nieaktywne. Na przykład, zmutowane białka, które wykluczają zastosowanie izocytratu jako substratu, mogą pozwolić na użycie innych, jeszcze nieznanych substratów przez enzym, nadając w ten sposób wzmocnienie, a nie utratę aktywności. Jeśli przyszłe badania potwierdzą tę możliwość, mutant IDH może stać się celem interwencji terapeutycznej.
Nasze wyniki mają ważne praktyczne implikacje. Historycznie, glejaki podzielono na nowotwory, które powstają z glejaków o niskim stopniu złośliwości (guzy wtórne) i bez tych wcześniejszych (guzy pierwotne) .5,6 Guzy wtórne stanowią tylko 5% wszystkich glejaków Odkrycie, że IDH1 lub IDH2 jest zmutowane w ogromnej większości glejaków stopnia II lub III WHO oraz wtórnych glejaków, które rozwijają się z tych prekursorów, dostarcza biologicznego wyjaśnienia dla tej klinicznej kategoryzacji: nowotwory ze zmutowanymi zależnymi od NADP + dehydrogenazami izocytrynianowymi stanowią specyficzną podgrupę. glejaków.
Lokalizacja mutacji IDH1 i IDH2 do pojedynczego aminokwasu (odpowiednio R132 i R172) upraszcza stosowanie tej zmiany genetycznej do celów diagnostycznych. Na przykład testy mutacji IDH mogą pomóc w odróżnieniu gwiaździaków pilocytarnych (stopień I wg WHO) od gwiaździaków rozproszonych (stopień II wg WHO), ponieważ czasami te uszkodzenia mogą być trudne do sklasyfikowania wyłącznie na podstawie kryteriów histopatologicznych.2
[patrz też: depilacja laserowa ceny, zespół heerfordta, ropień podprzeponowy ]

Powiązane tematy z artykułem: depilacja laserowa ceny ropień podprzeponowy zespół heerfordta