Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej

BRAF V600E jest genetycznym uszkodzeniem leukemii owłosionej. Oceniliśmy bezpieczeństwo i aktywność doustnego wemurafenibu inhibitora BRAF u pacjentów z białaczką włochatokomórkową, u których wystąpił nawrót po leczeniu analogiem purynowym lub u których choroba była oporna na analogi puryn. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 2, jednogrupowe, wieloośrodkowe badania wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy dziennie) – jeden we Włoszech i jeden w Stanach Zjednoczonych. Terapię podawano mediana 16 tygodni w badaniu włoskim i 18 tygodni w badaniu USA. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik całkowitej odpowiedzi (w badaniu włoskim) i ogólny wskaźnik odpowiedzi (w badaniu z USA). Rekrutacja została zakończona (28 pacjentów) w badaniu włoskim w kwietniu 2013 r. I jest nadal otwarta (26 z 36 planowanych pacjentów) w amerykańskim badaniu.
Wyniki
Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 96% (25 z 26 pacjentów, którzy mogli być poddani ocenie) po medianie 8 tygodni we włoskim badaniu i 100% (24 z 24) po medianie 12 tygodni w badaniu USA. Wskaźniki całkowitej odpowiedzi wyniosły odpowiednio 35% (9 z 26 pacjentów) i 42% (10 z 24) w dwóch badaniach. We włoskim badaniu, po medianie okresu obserwacji wynoszącej 23 miesiące, mediana czasu wolnego od nawrotu wynosiła 19 miesięcy wśród pacjentów z całkowitą odpowiedzią i 6 miesięcy u pacjentów z częściową odpowiedzią; mediana czasu przeżycia wolnego od leczenia wynosiła odpowiednio 25 miesięcy i 18 miesięcy. W badaniu w USA, po roku, wskaźnik przeżycia bez progresji wynosił 73%, a ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 91%. Działania niepożądane związane z lekiem występowały zwykle w stopniu lub 2, a najczęstszymi zdarzeniami prowadzącymi do zmniejszenia dawki były wysypka i bóle stawów lub zapalenie stawów. Wtórne guzy skóry (leczone prostym wycięciem) rozwinęły się u 7 z 50 pacjentów. Częste utrzymywanie się fosforylowanych komórek białaczkowych ERK-dodatnich w szpiku kostnym pod koniec leczenia sugeruje reaktywację MEK i ERK jako mechanizmu oporowego.
Wnioski
Krótki przebieg wemurafenibu był wysoce skuteczny u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włośniczkową. (Finansowane przez Associazione Italiana za la Ricerca sul Cancro i inne, numer EudraCT, 2011-005487-13; ClinicalTrials.gov numer NCT01711632.)
Wprowadzenie
Białaczka włochatokomórkowa jest przewlekłym, dojrzałym rakiem z komórek B o wyjątkowych cechach kliniczno-patologicznych i biologicznych.1-4 Analogi purynowe (kladrybina i pentostatyna) wywołują trwałe, pełne odpowiedzi u około 80% pacjentów z tym nowotworem. [5] do 50% pacjentów, choroba nawraca i istnieje stopniowo gorsza reakcja na analogi puryn, 7,8, co może również powodować kumulacyjne działanie myelotoksyczne i tłumienie odporności. Dlatego potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne.
Tiacci i współpracownicy stwierdzili, że mutacja V600E w BRAF, kinaza powszechnie mutowana w litych guzach, 9 była kluczową genetyczną zmianą białaczki włośniczkowej, 10,11 oraz Chung i in. odkryli, że mutacja ta jest nabyta w przedziale krwiotwórczych komórek macierzystych. 12 Tiacci i in. odkryli, że podobnie jak w innych nowotworach z mutacją BRAF, 13 mutacja V600E w białaczce włochatkowej konstytutywnie aktywuje szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) .4,15 Ta sama grupa odkryła, że inhibitory BRAF in vitro16 odwracają unikalny sygnaturę molekularną2 i cechy morfologiczne włochatych komórek i silnie indukują ich apoptozę, tym samym ustanawiając BRAF V600E jako atrakcyjny cel terapeutyczny w białaczce włochatokomórkowej
[przypisy: USG ciąży, kardiolog Wrocław, Warszawa ginekolog ]

Powiązane tematy z artykułem: kardiolog Wrocław USG ciąży Warszawa ginekolog