Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 9

Do działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawkowania należały bóle stawów (u 5 pacjentów), wysypka (w 5), nadwrażliwość na światło (w 1), neutropenia (w 1) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej lub alaninowej (w 1). Analizy farmakodynamiczne i mechanizmy oporności
Rycina 3. Rycina 3. Zmiany fenotypowe i molekularne komórek HCL podczas leczenia wemurafenibem w teście włoskim.Panel A pokazuje wykresy punktowe cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego pacjenta, który był bramkowany na komórkach CD45. Na początku, CD25 ulegało ekspresji w 94% komórek białaczkowych (górny rząd, CD19 + i CD103 +, dolny rząd, CD19 + i CD25 +). Progresywna utrata ekspresji CD25 (ale nie ekspresji CD19 lub CD103) obserwowana jest w okresach leczenia 7 dni i 14 dni (spada do 21% po 7 dniach i 12% po 14 dniach). Pozostałe komórki (czerwone kropki) są normalnymi komórkami hematopoetycznymi CD45 +. W panelu B, May-Grünwald-Giemsa wybarwiający rozmaz krwi obwodowej pacjenta (po lewej) pokazuje komórki białaczkowe bogate w owłosione wypustki na linii podstawowej (u góry), ale nie po 2 dniach leczenia wemurafenibem (na dole). Analiza mikroskopowa konfokalnej fluorescencji komórek krwi białaczkowych oczyszczonych od tego samego pacjenta (z prawej strony) pokazuje wystające projekcje powierzchniowe (zabarwione na zielono przy pomocy falloidyny) na początku (góra), ale nie po 3 dniach leczenia wwerodafenibem (na dole). Zmiany te są widoczne w powiększonych elektronicznie dwuwymiarowych obrazach (lewa kolumna) i odtworzonych trójwymiarowych obrazów fluorescencji (prawa kolumna) reprezentatywnych komórek. Panel C wykazuje podwójne barwienie immunologiczne próbki z biopsji szpiku kostnego otrzymanej dzień po zakończeniu leczenia i podwójnie wybarwione dla PAX5 (marker komórek B, brązowy) i fosforylowane ERK (pERK; niebieski). U niektórych pacjentów z odpowiedzią obserwowano utrzymywanie się komórek białaczkowych z białaczką PERK-dodatnią (lewa strona), podczas gdy u innych pacjentów (po prawej stronie) szczątkowe komórki włochate nie wykryły w sposób wykrywalny pERK, a komórki zrębowe silnie dodatnie dla pERK jako wewnętrzna kontrola pozytywna.
Komórki białaczki włochatokomórkowej, które są narażone na wemurafenib in vitro, regulują CD25 w dół i tracą projekcje powierzchniowe.16 Cytometria przepływowa we krwi i szpiku kostnym konsekwentnie wykazywała utratę powierzchniowego CD25 w dużej części komórek białaczki w jednym lub więcej punktach czasowych podczas terapii u 15 z 19 pacjentów (79%), których można było ocenić w badaniu włoskim (w tym pacjenta, u którego dane zostały już zgłoszone16) (ryc. 3A). To odkrycie sugeruje, że pomiar powierzchniowego lub rozpuszczalnego CD25 może niedoszacować resztkowego obciążenia białaczki włośniczkowej podczas leczenia wemurafenibem. U pacjenta z zaznaczoną limfocytozą komórki białaczkowe wykazywały wyraźne wygładzenie błony komórkowej 2 i 3 dni po rozpoczęciu wemurafenibu (Figura 3B).
U 13 z 26 pacjentów we włoskim badaniu, próbka z biopsji szpiku kostnego uzyskana dzień po zakończeniu terapii mogła być oceniona pod względem fosforylowanego podwójnego immunobarwienia ERK i PAX5. U 6 z 13 pacjentów (u których wystąpiła częściowa odpowiedź) obserwowano szczątkowe komórki owłosione (PAX5-dodatnie), które nadal eksprymowały fosforylowany ERK, pomimo przedłużonej ekspozycji (16 do 20 tygodni) na wemurafenib (Figura 3C)
[hasła pokrewne: serwis niszczarek, ginekolog Warszawa Śródmieście, Integracja sensoryczna Poznań ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog Warszawa Śródmieście Integracja sensoryczna Poznań serwis niszczarek