Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 12

U około połowy pacjentów, których można było ocenić we włoskim badaniu, komórki te wykazywały trwałą ekspresję fosforylowanego ERK pomimo przedłużonej ciągłej ekspozycji na wemurafenib, co wydaje się korelować z większym obciążeniem resztkową białaczką i krótszym czasem przeżycia bez progresji. To odkrycie sugeruje, że u przynajmniej niektórych pacjentów komórki białaczkowe opracowują alternatywne mechanizmy reaktywowania MEK i ERK w celu ominięcia blokady BRAF. Badania in vitro przeprowadzone przez grupę włoską sugerują, że mikrośrodowisko szpiku kostnego może przeciwstawiać się defosforylacji i apoptozie wywołanej wemurafenibem16. Zaproponowano38, że gdy komórki owłosione przechodzą przez bogatą w witronektynę maskę śledzionową, otrzymują one sygnały proapoptotyczne, w których pośredniczy witronektyna, są stransdukowane przez aktywację kinazy p38 i Jun-N terminalnej (JNK), ale są przezwyciężane przez współistniejące sygnały antyapoptotyczne z konstytutywnej aktywacji MEK i ERK. Stwierdziliśmy, że wcześniejsza splenektomia wydaje się być związana z krótszym czasem odpowiedzi. W związku z tym brak recyrkulacji owłosionej komórki przez śledzionę, prowadzący do ciągłego naprowadzania do ochronnego mikrośrodowiska szpiku kostnego, może sprzyjać utrzymywaniu się fosforylacji ERK w komórkach białaczkowych pod koniec leczenia – cecha, która jest prawdopodobnie powiązana z krótszy czas odpowiedzi. Ponadto, dwie aktywujące mutacje KRAS rozwinęły się u jednego pacjenta w amerykańskim badaniu, u którego wystąpił nawrót, który prawdopodobnie przyczynił się do progresji choroby podczas ponownego leczenia wemurafenibem.
Działania niepożądane związane z wemurafenibem były możliwe do opanowania i były podobne do obserwowanych u pacjentów z czerniakiem (np. Wysypka, bóle stawów i wtórne guzy skórne). Brak istotnych klinicznie efektów mielotoksycznych sprawia, że wemurafenib jest idealnym leczeniem ratującym pacjentów z wielokrotnie nawracającą białaczką z komórek owłosionych, którzy mają pancytopenię i niewielką rezerwę szpiku kostnego dzięki wcześniejszym chemioterapii.
W anegdotycznych przypadkach niższe dawki wemurafenibu (np. 240 mg dwa razy na dobę) od początku leczenia okazały się skuteczne u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie białaczką włochatkową17. W naszych badaniach początkowa dawka 960 mg dwa razy na dobę zmniejszała się tylko jeśli wystąpił niedopuszczalny poziom efektów toksycznych; w większości przypadków dawkę zmniejszono do dawki dwa razy na dobę wynoszącej 720 mg (we włoskim badaniu) lub 480 mg (w badaniu amerykańskim), a następnie czasami do ponownego wyleczenia. Konieczne są prospektywne badania kliniczne, aby formalnie ocenić toksyczność, szybkość odpowiedzi i przeżycie przy niższych dawkach wemurafenibu lub dłuższych czasach leczenia niż te, które stosowaliśmy w tych badaniach. Próby kliniczne są również uzasadnione w ocenie innego klinicznego inhibitora BRAF, dabrafenibu, który w badaniach in vitro przeprowadzonych przez włoską grupę16 oraz pojedyncze raporty18,39 sugerują, że są skuteczne w opornej na leczenie lub nawrotowej białaczce włośniczkowej.
Użyliśmy wemurafenibu jako pojedynczego czynnika. Jednak inhibitory BRAF można łączyć z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (np. Rytuksymabem), aby potencjalnie wykorzenić komórki białaczki z komórek włośnioodpornych oporne na inhibitor BRAF Odkrycie reaktywacji szlaku MAPK jako prawdopodobnego mechanizmu oporności na wemurafenib u niektórych pacjentów również stanowi uzasadnienie dla złożonej blokady BRAF i MEK, którą stosowano z powodzeniem u pacjentów z przerzutowym czerniakiem.40
Podsumowując, stwierdziliśmy, że wemurafenib jest aktywnym lekiem celowanym u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włośniczkową.
[hasła pokrewne: dygestorium, Pompy insulinowe, plastyka krocza ]

Powiązane tematy z artykułem: dygestorium plastyka krocza Pompy insulinowe