Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 11

Panel B pokazuje mutacje somatyczne, które zidentyfikowano w PBMC po 0, 120 i 260 dniach leczenia wemurafenibem. Częstotliwość allelu wariantowego jest pokazana dla mutacji obserwowanych w każdym punkcie czasowym. Panel C pokazuje procent komórek HCL we krwi obwodowej (lewa oś) i całkowitą liczbę białych krwinek (prawą oś) u tego pacjenta. Zacienione obszary oznaczają okresy leczenia wemurafenibem i ponownego leczenia. Przerywane linie na dole wykresu wskazują górną i dolną granicę normalnej liczby białych komórek. W jednym z pacjentów w badaniu US, u którego wystąpiła choroba oporna na leczenie wemurafenibem, ukierunkowane sekwencjonowanie 300 genów (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym) zidentyfikowało dwie oddzielne mutacje aktywujące subklonalne KRAS (wraz z nową mutacją RUNX1) w momencie nawrotu choroby po początkowym leczeniu wemurafenibem, oprócz nawrotu mutacji BRAF V600E. Modyfikacje KRAS nie były widoczne przed leczeniem wemurafenibem lub w remisji (dzień 120), pomimo wysokiego zasięgu sekwencyjnego KRAS (zakres od 496 × do 1165 ×) (rysunek 4B i tabela S5 w dodatkowym dodatku). Ponieważ w mutacjach BRAF V600E aktywacja mutacji RAS stanowi znany mechanizm oporności na wemurafenib za pomocą reposforylacji MEK i ERK, 29 mutacji KRAS, które zostały nowo nabyte u tego pacjenta w nawrocie, chociaż subklonalne, prawdopodobnie przyczyniły się do późniejszej niewrażliwości do wemurafenibu (Figura 4C).
Dyskusja
W tych dwóch badaniach z udziałem pacjentów z białaczką włośniakową, doustny przebieg wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy na dobę przez 16 do 18 tygodni) był szybki i wysoce skuteczny, przy odsetku odpowiedzi wynoszącym 96% we włoskim badaniu i 100 % w badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych oraz z niską toksycznością u pacjentów, którzy nie tylko byli ciężko leczeni, ale często chorowali opornie na ostatnią terapię (56% pacjentów we włoskim badaniu i 41% w badaniu w USA) . Mediana czasu na odpowiedź wyniosła 8 tygodni we włoskim badaniu; wskaźnik odpowiedzi oceniano po 12 tygodniach w amerykańskim badaniu. Wydaje się, że dłuższy czas trwania leczenia nie poprawił rodzaju ani czasu trwania odpowiedzi. Ponowne leczenie wemurafenibem w czasie nawrotu było skuteczne w dwóch badaniach, chociaż w mniejszym stopniu u pacjentów, u których wystąpił nawrót po częściowej odpowiedzi niż u pacjentów, którzy mieli nawrót po całkowitej odpowiedzi w badaniu włoskim.
Zamiast podawania wemurafenibu na czas nieokreślony, jak to się dzieje u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, 30-32 ograniczyliśmy początkowe leczenie wemurafenibem do kilku miesięcy (nawet jeśli to prawdopodobnie zmniejszyło rodzaj lub czas trwania odpowiedzi) z powodu obaw dotyczących wemurafenibu- wtórne guzy indukowane.33-35 Chociaż takie nowotwory atakują przede wszystkim skórę i mają niski potencjał złośliwości, ich rozwój może być mniej akceptowalny u pacjentów z białaczką nieleczoną (jakkolwiek oporną lub wielokrotnie nawrotową) niż u pacjentów z przerzutowym czerniakiem.
Częstość, rodzaj i czas trwania reakcji, które obserwowaliśmy u pacjentów z białaczką włochatokomórkową były wyższe niż te, które obserwowano u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, 30-32 prawdopodobnie z powodu mniej złożonego krajobrazu genomu białaczki włochatokomórkowej ( zdominowany przez BRAF V600E10) i znacznie niższy wskaźnik proliferacji (.1% komórek proliferujących) białaczki włośniczkowej w porównaniu z przerzutowym czerniakiem.36,37 Jednak w USA
[patrz też: łokieć golfisty, leczenie chrapania warszawa, Pompy insulinowe ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie chrapania warszawa łokieć golfisty Pompy insulinowe