Kierowanie na mutanta BRAF w nawrotowej lub opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej ad 10

U 7 z 13 pacjentów (2 pacjentów z całkowitą odpowiedzią i 5 z częściową odpowiedzią po 12 do 20 tygodniach leczenia) resztkowe komórki białaczkowe nie wykryły w sposób wykrywalny ufosforylowanego ERK (Figura 3C). W analizie rozpoznawczej post hoc mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 8 miesięcy (zakres od 5 do 13) u pacjentów z pozostałymi ufosforylowanymi komórkami białaczkowymi ERK-dodatnimi i 13 miesięcy (zakres od 8 do 24) u pacjentów bez takich komórek (ryzyko współczynnik postępu choroby, 10,33; 95% CI, 2,10 do 50,81; P = 0,004). Rezydualna choroba mierzona wskaźnikiem owłosionej owłosienia (w zakresie od 0 do 1, z wyższymi wartościami wskazującymi na większą infiltrację białaczki) była wyższa u pacjentów z przetrwałym fosforylowanym ERK w komórkach białaczkowych niż u pacjentów z niewykrywalną ekspresją fosforylowanej ERK w komórkach białaczkowych (średnia Wskaźnik Włochatych Komórek, 0,139 vs. 0,054, P = 0,03 w dwustronnym teście Manna-Whitneya). Tak więc, utrzymująca się fosforylacja ERK w resztkowych komórkach włochatych na końcu leczenia może wskazywać na większe obciążenie resztkową chorobą i krótsze przeżycie wolne od progresji, co sugeruje, że reaktywacja MEK i ERK jest mechanizmem oporności na wemurafenib.
W amerykańskim badaniu, przed leczeniem wemurafenibem, średni procent komórek białaczkowych w PBMC i jednojądrzastych komórkach szpiku kostnego, ocenionych za pomocą cytometrii przepływowej, wynosił odpowiednio 16,0% i 16,8%. Wartości te zmniejszyły się odpowiednio do 3,4% i 6,9% po 4 tygodniach leczenia (Figura 2C) oraz odpowiednio do 0,7% i 4,2% po 12 tygodniach (P <0,05 dla wszystkich porównań). Odsetek włochatych komórek w szpiku kostnym zmniejszył się jeszcze bardziej po 24 tygodniach do średnio 1,3% (Figura 2C). Podobnie, kropelkowy cyfrowy test PCR, który przeprowadzono w celu ilościowego oznaczenia stężenia cząsteczek ze zmutowanym DNA BRAF V600E, wykazał spadek o czynnik większy niż 100 w obciążeniu allelu BRAF V600E w PBMC po 12 tygodniach leczenia wemurafenibem (P <0,05). 0,001 dla porównania z wartością przed obróbką) (rysunek 2D). Zgodnie z tym stwierdzeniem, fosforylowane ERK1 / 2 szybko zmniejszyły się w próbkach z biopsji szpiku kostnego po 4 tygodniach leczenia wemurafenibem (ryc. S3A w dodatkowym dodatku).
Ostatecznie u wszystkich pacjentów stężenie rozpuszczalnej IL2RA i receptora II interleukiny-1, które są uznanymi biomarkerami białaczki włośniczkowej, zmniejszyło się istotnie w porównaniu z wartością wyjściową o średnio 30% i 27%, odpowiednio, w ciągu 24 godzin po rozpoczęciu wemurafenibu. Po 3 miesiącach średnie poziomy spadły o co najmniej 95% (ryc. S3B i S3C w dodatkowym dodatku).
Ryc. 4. Ryc. 4. Aktywacja Mutacji KRAS związanych z rozwojem nabytej oporności na Vemurafenib w IHF zmutowanym V600E, na podstawie analizy Serial Genomic. Jeden z pacjentów w badaniu US miał chorobę, która była oporna na leczenie wemurafenibem i była poddawana ukierunkowanemu sekwencjonowaniu 300 genów. Panel A pokazuje seryjną analizę cytometryczną komórek HCL w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) od tego pacjenta przez cały początkowy cykl terapii (dni 0 do 180) i leczenie wemurafenibem (dni 260 do 320). Odcięte obszary na wykresach sortowania komórek aktywowanych fluorescencyjnie wskazują komórki HCL (CD19 i CD103), z odsetkiem komórek HCL w PBMC
[więcej w: integracja sensoryczna, leczenie endometriozy, endometrioza ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza integracja sensoryczna leczenie endometriozy