Długoterminowa kontrola HIV przez transplantację komórek macierzystych CCR5 Delta32 / Delta32 ad 5

Komórki były bramkowane dla limfocytów przez ich charakterystyczny profil rozproszenia przedniego i bocznego i analizowano pod kątem ekspresji CCR5 w populacji komórek T CD4 + (Panel A). Makrofagi zidentyfikowano jako CDllc + i CD163 + w bramce komórek CD4 + i analizowano pod względem ekspresji CCR5 (Panel B). Podczas gdy jelitowe limfocyty T CD4 + były ujemne (0,0%) dla ekspresji CCR5, 14,6% makrofagów eksprymowało CCR5 po wszczepieniu, co świadczy o całkowitej wymianie jelitowych limfocytów CD3 + / CD4 +, ale nie o jelitowych makrofagach CD3 + / CD4 +. W próbkach pobranych z biopsji odbytnicy 159 dni po transplantacji makrofagi wykazywały ekspresję CCR5, podczas gdy odmienna ekspresyjna populacja CCR5 nie była obecna w śluzówkowych limfocytach T CD4 + (Figura 4).
Dyskusja
Aby wprowadzić komórki docelowe, HIV-1 wymaga zarówno CD4, jak i koreceptora, głównie CCR5. Blokowanie preferencyjnie stosowanego receptora CCR5 przez inhibitory lub przez knockdown genów zapewnia ochronę przeciwwirusową wariantom zwrotnym R5.13,14 Homozygotyczna delta32 delta32, obserwowana u około 1% białej populacji, oferuje naturalną odporność na nabycie HIV. Przedstawiamy udaną transplantację allogenicznych komórek macierzystych homozygotycznych pod względem allelu CCR5 delta32 u pacjenta z HIV.
Chociaż przerwanie terapii przeciwretrowirusowej zazwyczaj prowadzi do szybkiego odbicia obciążenia HIV w ciągu kilku tygodni, u tego pacjenta żaden aktywny, replikujący się HIV nie został wykryty 20 miesięcy po odstawieniu HAART.15 Ta obserwacja jest godna uwagi, ponieważ homozygotyczność względem delta32 CCR5 jest związana z wysoka, ale nie całkowita oporność na HIV-1. Wynik ten można wytłumaczyć zachowaniem wariantów tropicznych innych niż CCR5, takich jak wirusy zwrotne CXCR4 (X4), które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor. Zmiana zachodzi w naturalnym przebiegu zakażenia, a proporcja X4 wzrasta wraz z trwającym HAART.16 Testy genotypowe i fenotypowe mogą być stosowane do określenia charakteru i zakresu stosowania koreceptora, ale obecność heterogennych populacji wirusowych w próbkach z limitów pacjentów czułość testu.17 Gdy przeprowadzono analizę genotypową w dwóch laboratoriach stosujących algorytmy przewidywania WebPSSM i geno2pheno, warianty X4 nie zostały wykryte w osoczu naszego pacjenta. Aby określić proporcję mniejszych wariantów w osoczu, wykonaliśmy analizę sekwencyjną ultradźwięków, która ujawniła niewielki odsetek wariantów X4 przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych.
Nawet po przedłużonym HAART utrzymywanie się populacji HIV-1 w różnych przedziałach anatomicznych można zaobserwować u pacjentów bez wykrywalnej wiremii.18 W szczególności, blaszka jelitowa propria stanowi ważny rezerwuar wirusa HIV-1, a wykrycie wirusa genomowego jest możliwe u pacjentów bez wiremii.19 U tego pacjenta biopsja odbytu wykonana 159 dni po transplantacji ujawniła, że makrofagi wyrażające CCR5 były nadal obecne w błonie śluzowej jelit, co wskazuje, że nie zostały one jeszcze zastąpione przez nowy układ odpornościowy. Chociaż te długotrwałe komórki gospodarza mogą reprezentować zbiorniki wirusowe nawet po transplantacji, DNA HIV-1 nie może być wykryty w błonie śluzowej odbytu tego pacjenta.
Jest prawdopodobne, że warianty X4 pozostały w innych zbiorniczkach anatomicznych jako potencjalne źródła do ponownego pojawienia się wirusów, ale liczba zakaźnych cząstek X4 po transplantacji mogła być zbyt niska, aby umożliwić ponowne przyjęcie wymienianego układu odpornościowego pacjenta.
Utrata komórek T wytwarzających anty-HIV, specyficznych wobec wirusa, wytwarzających interferon . podczas obserwacji sugeruje, że stymulacja antygenem HIV nie występowała po transplantacji.
[patrz też: jak radzić sobie z samotnością, dda ddd, test woronowicza ]

Powiązane tematy z artykułem: dda ddd jak radzić sobie z samotnością test woronowicza