Bezafibrat dla wrodzonego defektu mitochondrialnego beta-utleniania

Niedobór karnityny palmitoilotransferazy II (CPT2) jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem oksydacji mitochondrialnego kwasu tłuszczowego. Najbardziej rozpowszechnioną postacią tego zaburzenia charakteryzuje się sztywnością mięśni, bólami mięśni i nietolerancją wysiłku fizycznego, a obecne metody żywieniowe często nie zapobiegają atakom rabdomiolizy. Stwierdziliśmy, że bezafibrat, powszechnie stosowany lek hipolipidemiczny, 3 przywraca zdolność do normalnego utleniania kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych od pacjentów z łagodną postacią niedoboru CPT2 przez stymulowanie ekspresji zmutowanego genu.4.
Ryc. 1. Ryc. 1. Leczenie bezafibratem u sześciu pacjentów z niedoborem CPT2. Panel A pokazuje poziom utlenienia palmitoilo-L-karnityny w izolowanych mitochondriach mięśni przed i po leczeniu bezafibratem. Palmitoilo-L-karnityna jest specyficznym substratem dla palmitoilotransferazy II karnityny (CPT2), która znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Poziomy oddechowe mitochondriów, mierzone za pomocą polarografii, przedstawiono jako średnią z podwójnych pomiarów. Średnia wartość kontrolna utleniania palmitoilo L-karnityny w 16 pomiarach wynosiła 25,6 . 5,9 nmol tlenu na minutę na miligram białka. Linia przerywana pozioma wskazuje dolną granicę zakresu wartości kontrolnych w naszym badaniu (średnia wartość minus SD). CPT1 oznacza palmitoilotransferazę karnitynową I i koenzym CoA A. Panel B pokazuje zmiany w matrycowym RNA CPT2 (mRNA) w mięśniu przed i po leczeniu bezafibratem. Wyniki ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym przedstawiono jako średnie wartości dla potrójnych pomiarów (+ SD) w dwóch różnych doświadczeniach. Panel C pokazuje średnie poziomy utleniania palmitynianu w mioblastach (+ SD) z czterech kontroli oraz w mioblastach z niedoborem CPT2 z sześciu pacjentów; mioblasty traktowano przez 48 godzin nośnikiem lub 200 .M bezafibratem. Panel D pokazuje średnie wyniki w 36-punktowej krótkiej formie ogólnego badania stanu zdrowia dla pacjentów z niedoborem CPT2 przed i po leczeniu bezafibratem, w porównaniu z wynikami dla norm populacji. Gwiazdki oznaczają P = 0,02 dla porównania wyników podstawowych z wynikami po leczeniu bezafibratem. Paski den oznaczają odchylenia standardowe. Dwustronny test rang podpisu Wilcoxona wykorzystano do porównania parami.
Oceniliśmy skuteczność bezafibratu jako leczenia łagodnej postaci niedoboru CPT2 u sześciu osób dorosłych; Bezafibrat podawano przez 6 miesięcy (w dawce trzech tabletek 200 mg na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym był poziom utleniania kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych. Próbki pobrane z biopsji pobrano przed i po leczeniu, izolowano mitochondria, a szybkość oddychania mitochondrialnego mierzono w obecności palmitylo-L-karnityny, specyficznego substratu CPT2. Przed traktowaniem poziom utleniania palmitoilo L-karnityny był znacznie zmniejszony (o 21 do 54% wartości normalnej), redukcje, które były zgodne z niedoborem CPT2. Po leczeniu bezafibratem wartości wzrosły znacząco u sześciu pacjentów (o 60 do 284%, p = 0,03) (ryc. 1A). Ponadto, CPT2 informacyjny RNA w mięśniach szkieletowych wzrósł u wszystkich pacjentów (o 20 do 93%, P = 0,002) (Figura 1B), podobnie jak poziom białka CPT2 (dane nie pokazane), wyniki, które były zgodne ze zwiększonym utlenianiem poziomy Analiza in vitro mioblastów od pacjentów (Figura 1C) wykazała, że początkowa wada w utlenianiu kwasów tłuszczowych (49 do 75% wartości kontrolnych) została w pełni skorygowana po ekspozycji komórek na bezafibrat (P = 0,002). Od 6 do 24 epizodów rabdomiolizy na pacjenta w okresie 6 miesięcy przed leczeniem (średni poziom kinazy kreatynowej [. SD], 10900 . 3900 IU na litr) i od 0 do 6 epizodów na pacjenta w trakcie leczenia (średni poziom kinazy kreatynowej, 4700 . 1900 IU na litr).
Wpływ bezafibratu na zdrowie, funkcjonowanie fizyczne i jakość życia oceniano za pomocą 36-punktowego krótkiego formularza ogólnego przeglądu stanu zdrowia, który został wykonany przez każdego pacjenta przed i po leczeniu. Oceny dla każdej domeny obliczono dla każdego pacjenta, a następnie uśredniono (Figura 1D). Przed leczeniem wyniki w pięciu z ośmiu domen były poniżej norm populacji, 5 w szczególności wyniki dla roli fizycznej i bólu ciała – wyniki, które były zgodne z objawami niedoboru CPT2. Po leczeniu wyniki dla wszystkich domen osiągnęły zakresy kontrolne. Największą poprawę zaobserwowano w wynikach dla roli fizycznej (wzrost o współczynnik 2,5) i bólu organizmu (wzrost o czynnik 2,0), co wskazuje na mniejsze ograniczenie aktywności fizycznej i wyraźny spadek bólu mięśni. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.
Wyniki tego pilotażowego badania wykazują działanie terapeutyczne bezafibratu, co sugeruje, że dalsze badania tego środka do farmakologicznego leczenia łagodnej postaci niedoboru CPT2 mogą być interesujące.
Jean-Paul Bonnefont, MD, Ph.D.
Jean Bastin, Ph.D.
Université Paris Descartes, 75015 Paryż, Francja
Anthony Behin, MD
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Reference Centre, dla rzadkich zaburzeń nerwowo-mięśniowych, 75013 Paryż, Francja
Fatima Djouadi, Ph.D.
Université Paris Descartes, 75015 Paryż, Francja
fatima. fr
Wspierane przez grant (dla dr Bonnefont, Bastin i Djouadi) ze Stowarzyszenia Française contre les Myopathies.
5 Referencje1. Sigauke E, Rakheja D, Kitson K, Bennett MJ. Niedobór palmitoilotransferazy II karnityny: przegląd kliniczny, biochemiczny i molekularny. Lab Invest 2003; 83: 1543-1554
Crossref Web of Science Medline
2. Thuillier L, Rostane H, Droin V, i in. Korelacja między genotypem, danymi metabolicznymi i obrazem klinicznym w niedoborze palmitoilotransferazy karnitynowej. Hum Mutat 2003; 21: 493-501
Crossref Web of Science Medline
3. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ. Podwójny i pan-peroksysomowy receptor koaktywacji proliferatorów (PPAR): lekcje bezafibratu. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 14-14
Crossref Medline
4. Djouadi F, Aubey F, Schlemmer D, Bastin J. Agonista receptora proliferatora peroksysomalnego delta (PPARdelta), ale nie PPARalfa, koryguje niedobór transferazy palmitoilowej karnityny w ludzkich komórkach mięśniowych. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1791-1797
Crossref Web of Science Medline
5. Perneger TV, Leplege A, Etter JF, Rougemont A. Walidacja francuskojęzycznej wersji MOS 36-elementowej krótkiej ankiety zdrowotnej (SF-36) u młodych zdrowych dorosłych. J Clin Epidemiol 1995; 48: 1051-1060
Crossref Web of Science Medline
(57)
[patrz też: kolejka skierowań do sanatorium, klinika plastyczna warszawa, legowisko dla psa allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: klinika plastyczna warszawa kolejka skierowań do sanatorium legowisko dla psa allegro